Monoklonální protilátky anti-CTLA-4 v biologické terapii melanomu

Melanom představuje v současnosti na celém světě, zejména ve vyspělých státech a u bílé populace, velice závažný zdravotnicko-ekonomický problém. Je pátým nejčastějším maligním nádorem u mužů i u žen, jeho incidence trvale stoupá a navzdory všem preventivním programům se tento trend nedaří zastavit.

Roční nárůst incidence melanomu v evropské populaci včetně ČR činí cca 5-8 % a současná míra incidence se udává 15,3/100 000 obyvatel. Maximum výskytu nádoru má dva vrcholy, první mezi 30. a 40. rokem a druhý mezi 55. a 70. rokem věku. Mortalita onemocnění je rovněž vysoká, v ČR se pohybuje kolem 3-4 pacientů na 100 000 obyvatel (nižší je u žen). Rizikové faktory vzniku maligního melanomu, zejména UV záření, jsou všeobecně známy. Prognóza nemoci se pohybuje v širokém spektru od prakticky zcela vyléčitelného stavu u časných forem - desetileté přežití u stadia i, ii více než 90 % - po téměř bez výjimky letální onemocnění - medián přežití u metastatického stadia iV je šest až devět měsíců, pětileté přežití se udává pouze v jednom až dvou procentech.
Volba léčebného postupu u maligního melanomu je diktována stadiem onemocnění v době diagnózy. Primární rezistence na chemoterapii, rychlý růst a časné metastazování, zejména do mozku, ale představují značný terapeutický problém. Chirurgická excize představuje pro časná stadia primární léčebnou metodu. Ačkoli může být chirurgická léčba ve stadiu i, ii a iii kurativní, přesto se u velkého množství pacientů vyvinou vzdálené metastázy. Chemoterapie a radioterapie má u metastatického onemocnění pouze omezenou účinnost. Dakarbazin a jeho perorální derivát temozolomid vykazují pouze mírnou léčebnou odpověď v rozmezí od 10 do 20 %, avšakléčba ani jedním z nich nevede ke klinicky významnému prodloužení celkového přežití. Ve většině studií byla touto terapií dosažena léčebná odpověď 5 až 15 % s mediánem trvání šest až osm měsíců. Alternativní metodou pro pacienty mladší 65 let v celkově dobrém zdravotním stavu, bez známek orgánových dysfunkcí, je vysokodávkovaný IL-2. Analýzou výsledků této léčby z několika pracovišť byla zjištěna celková objektivní odpověď v 16 % případů (v 6 % kompletní). Vzhledem k významným toxickým nežádoucím účinkům má tato terapie pouze omezené využití u vysoce selektované skupiny pacientů. U středně a vysoce rizikových pacientů je po excizi melanomu podáván jako adjuvantní léčba interferon-alfa v monoterapii. Využitelnost tohoto postupu je však rovněž omezená pro nežádoucí toxické účinky a pouze mírný vliv na zlepšení celkového přežití. Zatím neexistuje standardní léčba druhé linie pro pacienty s metastatickým melanomem a kombinované chemoterapeutické režimy jsou obvykle používány jen jako paliace. A právě vzhledem k nízké klinické účinnosti výše zmíněných přípravků je nutné dále vyvíjet nové terapeutické postupy pro léčbu metastazujícího melanomu.

Úloha imunitního systému v biologii maligního melanomu

Důkazy získané v rámci studií procesu karcinogeneze na zvířecích experimentálních modelech ukázaly, že maligní nádory vznikají významně častěji u imunosuprimovaných hostitelů, což svědčí o centrální roli imunitního dozoru v patogenezi nádorového onemocnění. Ač je imunitní systém schopen za normálních okolností rozeznávat a reagovat na širokou paletu antigenů, jsou nádorové buňky schopny výrazně utlumit imunitní reakce namířené proti nim, a to buď navozením tolerance vůči nádorovým antigenům, nebo aktivní imunosupresí. Jednu z klíčových rolí v procesu navození tolerance a útlumu imunitní odpovědi na nádorové antigeny hrají regulační T lymfocyty, a to produkcí imunosupresivního interleukinu 10, TGF-beta a zvýšením exprese inhibičních molekul, jako je např. CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). Tento antigen je exprimován na povrchu aktivovaných T lymfocytů a blokuje imunitní odpověď navozenou interakcí T buněčných receptorů TCR s molekulami HLA systému na povrchu antigen prezentujících buněk. Z výše uvedeného tak vyplývá možnost překonání nádorem navozené imunosuprese blokováním antigenu CTLA-4.

Imunoterapie- nová perspektiva

V řadě různých preklinických in vivo studií na zvířecích modelech vedlo zablokování antigenu CTLA-4 pomocí monoklonálních protilátek k neočekávaně rozsáhlé regresi nádoru. Právě demostrace pozitivního vlivu blokády CTLA-4 na indukci rejekce několika typů transplantabilních tumorů u myší byla základem pro výběr inhibice CTLA-4 jako potenciální léčebné modality v onkologii. Výše uvedené objevy vedly k urychlenému zahájení klinických studií s použitím plně humánní protilátky proti CTLA-4 u pacientů s maligním melanomem. ipilimumab je plně humánní monoklonální IgGl-kappa protilátka selektivně se vážící na antigen CTLA-4 na povrchu aktivovaných T lymfocytů, čímž zabrání inhibiční modulaci jejich funkce (a zesílí tak imunitní odpověď). První klinické studie již prokázaly účinnost ipilimumabu v léčbě metastatického melanomu. Nedávno aktualizovaná data z fáze ii randomizované, multicentrické, komparativní studie, srovnávající u dosud neléčených pacientů s pokročilým metastatickým melanomem léčbu ipilimumabem samostatně a v kombinaci s dakarbazinem, prokázala celkovou léčebnou odpověď (kompletní a parciální odpověď a stabilizace onemocnění) v 21,6 % ve skupině s monoterapií a 31,4 % ve skupině s kombinovanou terapií. Medián celkového přežití byl ve skupině s kombinovanou terapií 13 měsíců. Léčba ipilimumabem byla efektivní a dobře tolerovaná i ve studii pacientů s pokročilým melanomem, u kterých došlo k selhání jedné nebo více předcházejících terapií. Objektivní odpověď nebo stabilizace onemocnění byla zaznamenána ve 27 % případů, a ačkoli míra kompletní odpovědi byla v průběhu studie jen 5,8 %, celkového jednoročního přežití bylo dosaženo u 47 % nemocných, u nichž selhala standardní léčba. Podobně v další fázi ii randomizované, dvojitě slepé, multicentrické studie s ipilimumabem bylo u pacientů s melanomem, u kterých došlo k selhání léčby nebo relapsu či netolerovali standardní terapii, dosaženo 53% míry jednoročního přežití. V jiné studii fáze ii u pacientů dosud neléčených chemoterapií nebo na tuto terapii rezistentních bylo při aplikaci ipilimumabu dosaženo maximální celkové odpovědi v 16 % případů a celkové kontroly onemocnění ve 35 procentech. Další údaje o efektivitě tohoto přípravku se očekávají z výsledků právě probíhající fáze iii randomizované, dvojitě slepé studie hodnotící ipilimumab samostatně nebo v kombinaci s dakarbazinem v léčbě pokročilého, relabujícího či refrakterního melanomu. Nejčastější nežádoucí účinky, které jsou z principu autoimunitní povahy, zahrnují vyrážku, průjmy, hepatitidu a pankreatitidu. Všechny tyto projevy jsou naštěstí léčitelné a obvykle reverzibilní v průběhu několika dní či týdnů, a to s použitím podpůrné terapie, systémových steroidů a v některých případech protilátek anti-TNF. Podrobné pochopení klinických účinků ipilimumabu může do budoucna přinést i důležité poznatky o imunitních regulacích, mechanismech tolerance a činnosti efektorových buněk v n ádorové imun obiologii.

Zdroj: