Na uvolnění NOAC pro první linii lékaři rychle zareagovali

Nová perorální antikoagulancia (NOAC) již vůbec nová nejsou. Naopak se stávají velmi spolehlivými léky, jejichž používání je podpořeno jak rozsáhlou evidencí z klinických studií, tak daty z reálné klinické praxe. Relativní novinkou od loňského listopadu nicméně je schválená úhrada v indikaci profylaxe ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) při nevalvulární fibrilaci síní (FS) již v první linii, nikoli až po selhání warfarinu. Inovativním konceptem je rovněž vaskuloprotektivní podávání nízké dávky antikoagulancia s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u pacientů ve velmi vysokém aterotrombotickém riziku: „Výhody NOAC oproti warfarinu jsou zjevné, v době pandemie onemocnění COVID‑19 se však ještě více demonstrují. Kromě toho, že jejich použití znamená méně nežádoucích příhod, které by dále zatěžovaly zdravotní systém, také nevyžadují monitoraci INR a s tím spojenou nutnost návštěvy zdravotnického zařízení. To je o to důležitější u nově indikovaných nemocných,“ upozornil na letošním kongresu České internistické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z FN Brno. Tuto část programu podpořila společnost Bayer.

Uvolnění úhradových omezení mělo podle prof. Součka okamžitý vliv na míru preskripce NOAC. Z hlášení farmaceutických distributorů je totiž zřejmé, že počet léčených pacientů ihned stoupl. „Je tak evidentní, že lékaři vidí NOAC jako variantu s výrazně lepším poměrem účinnosti a rizika oproti warfarinu a možnosti předepsat tyto léky v první linii se záhy chytili. Profitovat z toho budou především pacienti, u kterých je obtížné dosáhnout INR v terapeutickém rozmezí, jsou imobilní či je pro ně těžké navštěvovat časté kontroly nebo by pro ně byly nežádoucí účinky warfarinu příliš významné. Vzhledem k příznivému farmakologickému profilu NOAC ale budou mít z jejich okamžitého nasazení prospěch v podstatě všichni,“ řekl a pokračoval: „Už jen samotná obtížnost dosažení INR v terapeutickém rozmezí se týká velké části až většiny pacientů. Ukazují to například data ze studie ORBIT‑AF. V terapeutickém rozmezí v ní bylo jen 59 procent měření INR, 25 procent výsledků bylo nižších než 2,0 a 17 procent vyšších než 3,0. To může být na první pohled interpretováno, že je téměř 60 procent pacientů na warfarinu antikoagulováno správně. Při bližší analýze se ale ukázalo, že během relativně dlouhého období šesti měsíců měl všechny měřené hodnoty v terapeutickém rozmezí jen jeden z deseti nemocných, a 90 procent pacientů tak více nebo méně kolísalo. Ukazuje se tak, že skutečnou výzvou při léčbě warfarinem není ani tak dosáhnout INR v terapeutickém rozmezí, ale spíše INR v tomto rozmezí udržet.“

Prof. Souček rovněž upozornil, že ani NOAC nejsou všechna stejná: „I v tak jasné indikaci, jako je profylaxe iCMP při nevalvulární FS, se dostáváme do situace, kdy je třeba léčbu nastavit na míru konkrétnímu nemocnému. Zejména u pacientů, kteří již warfarin užívají, je výhodou použít rivaroxaban, který lze nasadit při INR 3,0 a nižším. Pokud tak pacient není warfarinem předávkován, není třeba čekat na jeho pokles jako u ostatních látek. Rivaroxaban se stejně jako warfarin užívá jen jednou denně, přičemž je z mnoha studií zřejmé, že čím více tablet má nemocný užívat, tím rapidně klesá jeho compliance. Pro nastavení dávkování rvaroxabanu je nutné znát pouze jediný údaj – míru kreatinové clearance (CrCl) – při hodnotě nad 50 ml/min se podává 20 mg, pod 50 ml/min potom 15 mg denně. Pro zvolení dávky tak odpadá nutnost zvážení mnoha parametrů, jako je stáří nemocného, jeho nutriční stav nebo lékové interakce. Opět se jedná o vlastnosti, které lze s výhodou využít v pandemické době. Záměnu warfarinu za rivaroxaban lze provést i telefonicky s odesláním eReceptu, lékař potřebuje znát jen CrCl a jednu hodnotu INR pod 3,0, další monitorace není nutná. Také rivaroxaban přitom z klinických studií disponuje průkazem snížení rizika iCMP a systémové embolizace se současným snížením rizika závažného krvácení, včetně fatálního krvácení do CNS. Jeho podávání bylo prověřeno i u vysoce rizikových pacientů s komorbiditou diabetu nebo renální insuficience.“

Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu v primární prevenci iCMP byla popsána už v roce 2011 v klinické studii ROCKET‑AF. Celkem 14 264 pacientů s nevalvulární FS v ní bylo randomizováno buď k rivaroxabanu v dávce 20 mg jednou denně, nebo k warfarinu. Událost primárního sledovaného parametru (CMP nebo systémová embolizace) nastala u 1,7 vs. 2,2 procenta studijní populace ročně, rivaroxaban tak redukoval relativní riziko těchto příhod o 21 procent (p < 0,001 pro non‑inferioritu). Zároveň se ale rivaroxaban ukázal jako bezpečnější varianta z hlediska krvácení s relativní redukcí rizika 31 procent pro symptomatické krvácení do kritické oblasti nebo orgánu, relativní redukcí rizika 33 procent pro intrakraniální krvácení, a dokonce s 50% relativní redukcí rizika krvácení fatálního.

Skupiny nemocných zejména vhodných pro léčbu rivaroxabanem jsou podle prof. Součka poměrně široké, a právě u těchto pacientů by měla být záměna aktivně zvažována. Jedná se o osoby starší 75 let, pacienty s diabetem, a především špatně kompenzovaným diabetem, nemocné po CMP nebo tranzitorní ischemické atace v sekundární prevenci, osoby se středně závažnou chronickou renální insuficiencí, polymorbidní pacienty s polypragmazií a další. „Paradoxně se dále jedná o pacienty na odlišných pólech výkonnostního spektra. Na jedné straně profitují z rivaroxabanu obézní, málo aktivní nemocní, pro které je obtížné nejenom navštěvovat časté kontroly, ale také nemohou dodržovat dietní opatření při léčbě warfarinem, jako je dieta bez přísunu zeleniny, nebo se na tuto nemožnost alespoň odvolávají jako na důvod, proč nemohou zhubnout. Na straně druhé jsou potom aktivní sportovci v riziku úrazu a krvácení, respektive osoby vyznávající racionální vyváženou dietu,“ komentoval a pokračoval: „Šíři kandidátů pro léčbu rivaroxabanem doplňuje nová indikace, kterou je prevence venózního tromboembolismu (VTE) u pediatrických pacientů. Nasazení rivaroxabanu v této skupině musí předcházet úvodní pětidenní parenterální podávání antikoagulancií, poté je dostupná léková forma v podobě tablet nebo suspenze. Srovnatelná účinnost a příznivý bezpečnostní profil oproti dosavadnímu standardu léčby byl u dětských pacientů v riziku VTE popsán klinickou studií EINSTEIN‑JUNIOR, v této práci se navíc neobjevil žádný případ závažného krvácení.“

O prevenci aterotrombotických příhod u rizikových nemocných s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a přidruženými komorbiditami hovořil na setkání MUDr. Tomáš Hauer z Cévního centra České Budějovice s. r. o.: „Lékaři mají tendenci vnímat všechny pacienty s aterosklerózou jako uniformní masu polymorbidních nemocných s nezdravým životním stylem, často obézních, s diabetem, hypertenzí a poruchou lipidového metabolismu. I v případě aterosklerotického postižení, respektive jeho kardiální manifestace jako ICHS, se ale jedná o pestré onemocnění s různými klinickými fenotypy. Namístě je tak i určitá individualizace léčby na míru konkrétnímu nemocnému. U výše zmiňovaných, vysoce rizikových nemocných s povšechnou aterosklerózou a dalšími komorbiditami je to relativně nově dostupná dlouhodobá intenzifikovaná kombinovaná antitrombotická léčba, která využívá v sekundární prevenci většinou po krátkém období duální antiagregace (DAPT) kombinaci nízce dávkovaného antikoagulancia (například rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně) s protidestičkovou látkou, nejčastěji ASA. Tento režim bez úvodní DAPT lze nasadit i v primární prevenci jen na základě přítomnosti rizikových faktorů, kdy není třeba čekat, až proběhne závažná kardiovaskulární příhoda, a cílem je rovnou zabránit jejímu vzniku.“

MUDr. Hauer se nejprve podrobněji věnoval patofyziologii aterotrombotických komplikací: „Důležitým znakem aterotrombotických příhod je, že jsou jak aterosklerotické, tak trombotické. Na obě tyto osy by tak měla cílit i jejich terapie. Klasická ateroskleróza se léčí zejména statiny a kontrolou dalších rizikových faktorů, jako je diabetes mellitus nebo hypertenze. Teprve trombotické příhody na aterosklerotickém plátu v terénu chronického zánětu ale vedou k akutní dekompenzaci a infarktu myokardu (IM), CMP nebo třeba končetinové ischémii. Právě ovlivnění trombotických dějů antikoagulačně a antiagregačně působícími látkami je tak v prevenci závažných kardiovaskulárních příhod klíčové. Týká se to zejména nemocných s komplexním a mnohočetným postižením více tepen, solitární léze je možné ošetřit například stentem,“ upozornil.

Použití rivaroxabanu ve vaskuloprotektivní indikaci popsala dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie COMPASS z roku 2017. Celkem 27 395 nemocných se stabilním aterosklerotickým postižením v ní bylo rozděleno do celkem tří větví – jedna dostávala samotný rivaroxaban v dávce 5 mg dvakrát denně, druhá samotnou ASA v dávce 100 mg denně a třetí potom kombinaci obou látek – 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 100 mg ASA. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit kardiovaskulární mortality, CMP a IM. Studie byla předčasně ukončena pro zjevnou superioritu kombinovaného režimu po mediánu sledování 23 měsíců. Události primárního sledovaného parametru totiž nastaly u 4,1 procenta pacientů na kombinaci, ve srovnání s 5,4 procenta nemocných pouze na ASA (HR = 0,76; 95% CI 0,66–0,86; p < 0,001). Z hlediska nežádoucích příhod sice významné krvácení nastalo v kombinované větvi častěji (3,1 vs. 1,9 %), rozdíl v riziku intrakraniálního nebo fatálního krvácení ale nebyl statisticky signifikantní. „Do studie COMPASS byla zařazena většinově polymorbidní populace, která vykazovala kromě aterosklerotického postižení další rizikové faktory včetně vyššího věku, kouření, diabetu, renální insuficience či srdečního selhání. Právě tito rizikoví nemocní budou pravděpodobně z dlouhodobé kombinované antitrombotické léčby profitovat,“ komentoval MUDr. Hauer.

MUDr. Hauer ilustroval své sdělení krátkými kazuistikami dvou 55letých mužů, dosud bez manifestních zdravotních potíží: „U obou těchto pacientů došlo k náhlé bolesti na hrudi, kardiopulmonální zástavě a museli být resuscitováni. Po převozu do nemocnice jim byla provedena akutní koronarografie. Zatímco u prvního se demonstrovala významná stenóza proximální RIA bez dalších lézí, druhý pacient měl polytopní difuzní postižení koronárního řečiště s indikací k provedení trojitého aortokoronárního bypassu. Také etologie byla odlišná – první pacient byl skutečně až na těžkou dyslipidémii zdravý, druhému byla teprve za této hospitalizace diagnostikována vedle dyslipidémie arteriální hypertenze, diabetes, periferní onemocnění tepen a nefropatie. Úvodní projev nemoci tak byl sice shodný, ve skutečnosti se ale jedná z hlediska dlouhodobého managementu o zcela odlišné pacienty. První by měl být léčen vysoce dávkovaným statinem, DAPT po aplikaci stentu a dále převodem na antiagregační monoterapii. Druhý je kromě nutnosti kontroly rizikových faktorů kandidátem právě pro intenzifikovanou dlouhodobou kombinovanou antitrombotickou léčbu. Vzhledem k polytopnímu postižení je u něj cílem záchrana co nejvíce tepenných řečišť, každá další uzávěra i v jinak méně významné oblasti pro něj může mít fatální následky.“

Skupinou pacientů, u které je nutnost komplexního managementu nutno obzvláště akcentovat, jsou podle MUDr. Hauer diabetici. Ti jsou nejenom ve výrazně zvýšeném kardiovaskulárním riziku, kromě toho u nich ale mohou i vážné příhody jako IM probíhat němě, bez prožívání bolesti a vyhledání adekvátní pomoci. „Na rizikovém stavu se podílí i nefropatie diabetiků kombinované etiologie, která zvyšuje riziko aterosklerózy a dalšího poškození ledvin. Nemocní se tak dostávají do jakéhosi začarovaného kruhu, který by mohla vaskuloprotektivní léčba alespoň částečně rozetnout. Účinnost vaskuloprotektivní kombinované antitrombotické terapie s rivaroxabanem podporují také data ze zmíněné studie COMPASS. U diabetiků totiž došlo ještě k robustnější relativní redukci nežádoucích příhod než u obecné populace,“ upozornil a dodal: „Další velkou skupinou, která může z kombinace ASA a nízce dávkovaného rivaroxabanu velmi profitovat, jsou právě pacienti s chronickým onemocněním ledvin. V praxi se sice často s diabetiky překrývají, ale i izolované onemocnění ledvin vede samo o sobě k výrazně zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. U pacientů s aterosklerózou a porušenou CrCl nebo albuminurií by tak vaskuloprotektivní léčba měla být rovněž zvážena. I v tomto případě byla data ze studie COMPASS konzistentní a kombinace ASA a rivaroxabanu přinášela nemocným ­benefit.“