Nejen hubnutí, ale i snížení kardiovaskulárního rizika

Od května mají čeští pacienti možnost řešit svou nadváhu nebo obezitu a s nimi spojené komorbidity a kardiometabolická rizika pomocí komplexně působící terapie analogem GLP‑1 semaglutidem v dávce 2,4 mg. Semaglutid 2,4 mg se vyznačuje nejen schopností dosahovat váhových úbytků až 20 procent, ale je i prvním a zatím jediným antiobezitikem, které prokazatalně a významně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod. Semaglutid 2,4 mg mohou předepisovat nejen specialisté, ale také praktičtí lékaři, proto se o nové léčebné možnosti, která zásadním a významným způsobem posouvá terapii nadváhy a obezity a jejích komorbidit, hovořilo také na XIX. jarní interaktivní konferenci Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP v Praze.

Na sympoziu podpořeném společností Novo Nordisk prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., předseda České obezitologické společnosti ČLS JEP, připomněl, že podle údajů ČSÚ z roku 2023 se průměrný body‑mass index (BMI) Čechů a Češek mezi lety 2017 a 2022 zvýšil z 25,2 na 26,2 kg/m². Nadváhu má 49 procent mužů a 36 procent žen a obezitu 21 procent mužů a 18 procent žen. „Alarmující je, že už body‑mass index 25–27,5 kg/m² zvyšuje riziko úmrtí o sedm procent a body‑mass index 27,5–30 kg/m² dokonce o 20 procent,“ zdůraznil prof. Haluzík a dodal, že podle recentní literatury je s obezitou spojeno na 270 onemocnění, ať již metabolických (KV onemocnění, diabetes 2. typu, trombóza, dna, NAFLD), nádorových, mechanických (spánková apnoe, chronické bolesti zad, artróza kolene, inkontinence atd.), nebo duševních (deprese, úzkosti). Řada z těchto komorbidit má přitom vysokou prevalenci. Až 51 procent obézních jedinců má arteriální hypertenzi, 52 procent trpí artrózou kolene, 40 procent má spánkovou apnoi, 35 procent problémy spojené s gastroezofageálním refluxem, 21 procent má NAFLD, 21 procent prodělá infarkt myokardu nebo má diabetes 2. typu, 19 procent trpí depresemi.

Pevná vůle nestačí

MUDr. Jakub Mitro, MitroCare s. r. o., Plzeň, opakovaně zdůraznil, že obezita je choroba a jako takovou je třeba ji důsledně a systematicky léčit. Za vznikem a udržováním obezity stojí řada biologických mechanismů, nelze ji proto redukovat na pouhou absenci sebeovládání a pevné vůle. Hypotalamus dokáže za přirozených podmínek výborně udržovat tělesnou hmotnost. Pokud však dojde k dysregulaci vstupů (jako např. snížená citlivost na inzulin, zvýšená funkce ghrelinu, nedostatečný efekt hormonu GLP‑1 atd.), tak se pomyslné misky vah převáží a jedinec přijímá více energie, než vydá. Přebytečná energie se následně ukládá ve formě tukové tkáně. Na vzniku obezity se ze 40 až 70 procent podílí také genetika a vliv má samozřejmě i často zmiňované obezitogenní prostředí (nedostatek pohybu, konzumace vysoce kalorických a vysoce průmyslově zpracovaných potravin, psychosociální vlivy).

„S obezitou se pojí více než sto genů, z nichž většina cílí na mozek. Je naivní si myslet, že se nám podaří přeprogramovat genom, který se vyvíjel tisíce let, zatímco blahobyt civilizace je otázkou posledních dekád. Z evolučního hlediska je ztráta hmotnosti pro naše tělo stále nežádoucí, a tak organismus při redukci hmotnosti vzdoruje mechanismy, jako je například adaptivní termogeneze nebo zvýšení hladu,“ popsal MUDr. Mitro a dodal, že osobně obezitu vnímá jako daň za blahobyt, kdy člověk ve vyspělých zemích již nemá potřebu se fyzicky adaptovat, protože nežije v nedostatku. V kontextu vzniku nadváhy a obezity je nutné věnovat pozornost také epigenetice. Jedná se o změnu genové exprese, která způsobí jiný fenotyp při zachování DNA sekvence (stejného genotypu). Vliv má metylace DNA, modifikace histonů či miRNA. „Podstatné je, že zde dochází k mezigeneračnímu přenosu – obézní rodiče předávají změny metylace v genech metabolických drah svým potomkům, čímž zvyšují jejich riziko obezity. Podobně i nadměrná výživa matky v těhotenství vyvolává epigenetické změny u plodu a zvyšuje u dítěte riziko obezity, a to až čtyřikrát,“ uvedl MUDr. Mitro. Tzv. měnit epigenetické značky může i výživa, pohybové návyky nebo nedostatek spánku (málo spánku může vést ke změnám genů pro metabolismus glukózy, citlivosti na inzulin a chuti k jídlu, zvyšovat expresi prozánětlivých genů, což vede k vyššímu riziku obezity a metabolického syndromu). V případě epigenetiky je nicméně optimistické, že změny jsou reverzibilní. Jinak řečeno, úprava návyků může „opravit“ škodlivé epigenetické značky.

„Farmakoterapie je u obezity zásadně důležitá, protože snižuje pocit hladu a zvyšuje pocit sytosti, ale vždy by měla jít ruku v ruce s režimovými opatřeními,“ podtrhl MUDr. Mitro. Pohyb vede ke zvýšení energetického výdeje, ke zlepšení kardiorespirační zdatnosti a navýšení aktivní svalové hmoty, což je výhodné mimo jiné i metabolicky. Strava by měla mít sníženou energetickou hodnotu, ale současně by měla obsahovat dostatek mikroživin, omega‑3 mastných kyselin, vlákniny a bílkovin. Spánek by neměl být kratší než sedm až osm hodin denně a zapomínat by se nemělo ani na udržování psychické pohody a redukci stresu. V indikovaných případech má své místo v léčbě obezity bariatrická chirurgie či nové endoskopické výkony.

„Už bylo řečeno, že tělo se redukci hmotnosti aktivně brání, což způsobuje problémy s udržením kýženého úbytku. Víme, že po významné redukci hmotnosti se zvyšuje hlad – nebude‑li dále tlumen farmakologicky, snižuje se bazální energetický výdej, což brzdí pokles hmotnosti tak, že není lineární, a také dochází k adaptaci na nastolenou fyzickou zátěž,“ doplnil MUDr. Mitro s tím, že o těchto efektech je třeba vědět a pracovat s nimi.

Od GLP‑1 k jeho analogu

Inkretinový hormon GLP‑1 (glukagonu podobný peptid 1), produkovaný enteroendokrinními buňkami po příjmu potravy, má v organismu řadu prospěšných rolí: zvyšuje postprandiální sekreci inzulinu, zvyšuje diferenciaci a proliferaci β buněk (chrání buňky pankreatu), inhibuje orexigenní a stimuluje anorexigenní neurony v hypotalamu (snižuje pocit hladu, zvyšuje pocit sytosti), zpomaluje vyprazdňování žaludku (zvýšením tonu v oblasti pyloru) a zvyšuje pocit sytosti. Poločas jeho rozpadu je pouhé 1–2 minuty, dochází k jeho rychlé degradaci enzymem DPP‑4. Semaglutid je analog lidského GLP‑1, odpovídá mu z 94 procent. Poločas jeho rozpadu je díky odolnosti vůči enzymatickému štěpení a glomerulární filtraci přibližně týden, proto se může subkutánně aplikovat právě jen jednou týdně. Jak semaglutid vede ke snížení hmotnosti? Působí v těle na dráhu GLP‑1, která vede k lepší kontrole chuti k jídlu, sníženému hladu a zvýšenému pocitu sytosti. Jinak řečeno, pacienti s obezitou užívající semaglutid se mezi jídly cítí plnější a mají menší hlad. Studie ukázala po 20 týdnech užívání 35% relativní rozdíl v energetickém příjmu mezi skupinami pacientů na placebu a na semaglutidu (Friedrichsen et al., Diabetes Obes Metab 2021; Garvey et al., Nat med 2022). Semaglutid vykazuje ve srovnání s placebem a liraglutidem 3,0 mg superiorní úbytek hmotnosti od výchozího stavu do 68. týdne, jak ukázala studie STEP 8 (Rubino et al., JAMA 2022).

Další důležitou otázkou, kterou se snažil zodpovědět MUDr. Mitro, zní, zda je hubnutí se semaglutidem 2,4 mg dlouhodobě udržitelné? Benefit přetrvávající po dobu dvou let potvrdila studie STEP 5 (Garvey et al., Nat med 2022). Účastníci, kteří byli adherentní a užívali semaglutid 2,4 mg po dobu 104 týdnů, dosáhli průměrného úbytku hmotnosti 16,7 procenta a u více než jedné třetiny účastníku byl váhový úbytek 20 procent a více, což je srovnatelné i s výsledky z roční studie STEP 1. „Jen málo randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo trvalý úbytek hmotnosti po dvou letech nebo více. Doplňkové výsledky ze STEP 4 a STEP 1 extension potvrzují obezitu jako chronické onemocnění. Stejně jako u jiných chronických onemocnění, jako je hypertenze nebo diabetes, pacienti s obezitou vyžadují pokračující léčbu, aby si udrželi úbytek hmotnosti a další zdravotní přínosy,“ uzavřel MUDr. Mitro.

Kardio‑renálně‑metabolické spektrum benefitů léčby semaglutidem

MUDr. Igor Karen, praktický lékař z Benátek nad Jizerou, popsal koncept kardiovaskulárně‑renálně‑metabolického zdraví, který byl stanoven American Heart Association (AHA, Circulation 2023) s cílem zaměřit pozornost nejen na onemocnění srdce a cév, ale i na úzce související onemocnění, jako je diabetes mellitus 2. typu, onemocnění ledvin a metabolický syndrom. Kardiovaskulárně‑renálně‑metabolický (KRM) syndrom byl rozdělen do pěti stupňů podle tíže onemocnění (viz tabulku), přičemž s každým stupněm souvisejí praktické postupy v rámci primární i sekundární prevence. „Předpokladem je, že 90 procent pacientů je ve stupni jedna a vyšším, a právě lékaři primární péče mohou být těmi, kdo ovlivní přechod do vyšších stadií. Nástrojem je komplexní přístup ke komorbiditám obezity,“ zdůraznil MUDr. Karen. Jednotlivé složky KRM syndromu (tedy obezita, KV onemocnění, chronické onemocnění ledvin, diabetes a MASH) jsou úzce propojeny (viz schéma).

MUDr. Karen popsal, že semaglutid 2,4 mg má potvrzený pleiotropní efekt na KV rizikové faktory a u pacientů v sekundární prevenci redukuje riziko velkých KV příhod (tzv. tříbodový MACE – KV mortalita, nefatální IM a nefatální CMP). Také zlepšuje glukózový metabolismus, lipidový profil a snižuje krevní tlak a systémový zánět asociovaný s aterosklerotickým procesem (demonstrovaný poklesem hsCRP – CRP měřeného vysoce senzitivní metodou). Tato klíčová poznání o účincích semaglutidu 2,4 mg, jdoucích nad rámec prosté redukce nadváhy či obezity, přinesla studie SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023), která zahrnula 17 604 pacientů a vstupními kritérii byly nadváha nebo obezita (BMI ≥ 27 kg/m²), věk ≥ 45 let a prokázané KV onemocnění (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, symptomatická ICHDK). Randomizace proběhla buď k placebu, nebo semaglutidu vytitrovanému na dávku 2,4 mg jednou týdne s.c. a průměrná doba sledování činila 40 měsíců. Primárním cílem byl čas od randomizace do prvního výskytu kombinovaného cíle složeného z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody (tzv. tříbodový MACE). „Ukázalo se, že ve studii došlo ke snížení MACE, a to o statisticky vysoce významných 20 procent oproti placebu,“ konstatoval MUDr. Karen (viz graf) a dodal, že snížení rizika MACE je patrné již brzy po zahájení léčby – MACE křivky se oddělují před dosažením maximálního úbytku hmotnosti. Z toho vyplývá, že redukce rizika MACE na léčbě semaglutidem je z naprosté většiny ovlivněna jinými faktory, než je pokles tělesné hmotnosti. Také analýza podskupin ve studii SELECT dle míry váhového úbytku svědčí pro jen částečnou roli míry redukce hmotnosti na celkových KV přínosech semaglutidu 2,4 mg (Lincoff et al., NEJM 2023).

Lze shrnout, že semaglutid 2,4 mg prokázal ve studiích klinického programu STEP významný úbytek hmotnosti o 15–17 procent, trvající po dobu dvou let, přičemž třetina pacientů dosáhla kategorického úbytku hmotnosti o více než 20 procent. Semaglutid současně prokázal klinicky významné zlepšení kardiometabolických rizikových faktorů a má potenciál řešit nenaplněné potřeby pacientů s obezitou a etablovaným aterosklerotickým KV onemocněním. Semaglutid rovněž potvrdil svou bezpečnost v souladu s třídou analog GLP‑1.

Praktické aspekty léčby semaglutidem 2,4 mg

„Studie STEP 5 ukázala, že efekt léčby semaglutidem 2,4 mg v čase neklesá. Nabízí se tedy otázka, co dělat dál, když u pacienta dosáhneme požadované hmotnosti. Pokračovat v léčbě, nebo ji vysadit?“ položila otázku MUDr. Markéta Kubíčková, Diabetologické centrum Fakultní nemocnice Hradec Králové, která se ve svém sdělení věnovala především praktickým aspektům léčby semaglutidem 2,4 mg. Odpověď na tuto otázku hledala studie STEP 1 a její extenze. Ukázala, že vysazení semaglutidu po 68týdenní léčbě a zásahu do životního stylu vedlo k tomu, že účastníci znovu získali přibližně dvě třetiny původní hmotnosti (Wilding et al., Diabetes Obes Metab 2022). „Výsledky potvrzují obezitu jako chronické onemocnění. Pacienti s obezitou vyžadují pokračující léčbu, aby si udrželi úbytek hmotnosti a další zdravotní benefity. Léčba by tedy měla být dlouhodobá a u řady pacientů trvalá,“ zdůraznila MUDr. Kubíčková.

Semaglutid (Wegovy) se aplikuje jednou týdně. Jedno balení obsahuje jedno pero a čtyři jehličky pro 28 dnů léčby. „Navyšování dávky se má dít postupně, je možné nejdříve po čtyřech týdnech léčby, což pomáhá snížit pravděpodobnost výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků,“ podtrhla MUDr. Kubíčková. Startovací dávka je 0,25 mg první až čtvrtý týden, 0,5 mg pátý až osmý týden, 1,0 mg 9. až 12. týden a 1,7 mg 13. až 16. týden. Od 17. týdne je možné dosáhnout 2,4 mg, což je dávka, která v klinických studiích měla nejvyšší účinnost. Semaglutid se aplikuje do horní části paží, do oblasti břicha a horní přední části stehen. „Přizpůsobte rychlost titrace snášenlivosti pacienta. Vyšší dávky přinášejí vyšší účinnost v redukci hmotnosti, ale musí jich být dosaženo postupně, trpělivě,“ apelovala MUDr. Kubíčková. Podobně jako u jiných léků se i u semaglutidu mohou objevit nežádoucí účinky a pacient by o tom měl být předem informován. Nejběžnějšími jsou žaludeční a střevní potíže – nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, zácpa. Prevencí je, jak již bylo řečeno, jemná a pečlivá titrace, ale pomůže i úprava složení stravy a jídelních návyků. Vzhledem k samotné podstatě mechanismu účinku semaglutidu 2,4 mg, který kromě jiného ovlivňuje i vyprazdňování žaludku, je zcela zásadní léčbu doprovázet vhodnou úpravou stravovacích návyků. Dietní chyby v průběhu léčby jsou častým důvodem právě GIT nežádoucích účinků. Doporučuje se zmenšit porce, dostatečně pít a jíst stravu bohatou na vlákninu, omezit sladké a sycené nápoje stejně jako alkohol, vyhnout se kořeněnému a tučnému jídlu, nejíst na noc a přestat jíst při pocitu sytosti (nepřejídat se) (Wharton et al. Postgrad Med 2022; Gorgojo‑Martinez et al. J Clin Med 2022).

Jak konstatovala MUDr. Kubíčková, velká část pacientů se k farmakoterapii dopracuje po řadě různých dietních pokusů, do kterých investují nemalé finanční prostředky, jako jsou například krabičkové diety, různé výživové programy s doplňky stravy, kterým chybějí klinicky ověřená data, ketodiety a podobně. V tomto kontextu lze říci, že léčba nadváhy a obezity pomocí semaglutidu 2,4 mg je finančně dostupná ve srovnání s jinými možnostmi. Navíc pacient dostává léčbu s klinicky ověřenou účinností a bezpečností a z rukou lékaře. „Víme, že lidé, kteří již investovali do různých hubnoucích prostředků, jsou ochotni zaplatit přibližně 200 Kč denně. To semaglutid splňuje – cena se odvíjí od dávky a pohybuje se od 131 Kč denně za nejnižší dávku po 231 Kč denně za nejvyšší dávku 2,4 mg,“ uvedla MUDr. Kubíčková. Podle ní navíc není vhodné na cenu za denní dávku semaglutidu pohlížet jako na náklad: „Je to investice do vlastního zdraví a kvality života. Více než třetina pacientů zhubne minimálně o 20 procent své výchozí hmotnosti, a co více, u pacientů s již manifestním KV onemocněním se sníží riziko závažných kardiovaskulárních příhod o významných 20 procent. To se jistě vyplatí,“ ­uzavřela.