Nové pojetí screeningu karcinomu prsu: krátká magnetická rezonance prsu – FAST MR
EDITORIAL
Viz související článek na str. 161
Screening karcinomu prsu je opět kontroverzní. Je těžké přehlédnout nadpisy článků, které se o mamografii vyjadřují jako o nedokonalém screeningovém vyšetření,1 které neodhaluje biologicky agresivní karcinomy a detekuje indolentní karcinomy, jež není třeba léčit. My všichni, kdo jsme své životy zasvětili boji s karcinomem prsu, již delší dobu víme o omezeních mamografie, zejména u žen s velmi denzní tkání prsu. Přes všechna svá omezení je však mamografie stále vyšetřením jediným; mnoho randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo, že snižuje úmrtnost, což potvrzují i naše zkušenosti s populačním screeningem.2 Detekce malých karcinomů v zobrazovacím vyšetření, ještě dříve než se zjistí pohmatem, prodlužuje přežití a rozšiřuje počet vhodných léčebných alternativ.3 Stále však zůstávají nezodpovězené otázky. Detekuje toto vyšetření příliš mnoho a přitom stále ne všechno? Jsou jeho výsledky příliš často nesprávné?
Možná nestačí spoléhání na anatomickou denzitu, zkreslení a sekundární projevy (kalcifikace) karcinomu v mamogramu; potřebujeme lepší vyšetření. Podobně jako onkologická terapie se i dnešní zobrazení v onkologii opírá více o funkci než o anatomii. Screening karcinomu prsu se musí tomuto paradigmatu přizpůsobit, chce-li lépe zobrazit klinicky významné maligní změny. Hlavním důvodem, proč radiologická komunita vyvíjí nová vyšetření, je snaha o lepší senzitivitu a specificitu screeningu karcinomu prsu. Tradiční dvojrozměrná digitální mamografie je vytlačována trojrozměrnou digitální tomosyntézou prsu (digital breast tomosynthesis, DBT); digitální mamografie s kontrastem (contrast-enhanced digital mammography, CEDM) je nové vyšetření, které zobrazuje současně s anatomickými abnormalitami také cévní zásobení. Screeningová ultrasonografie prsu je doplňkové vyšetření, které je stále častěji požadováno u žen s velmi bohatou (denzní) prsní žlázou.
Naštěstí máme již desítky let k dispozici to nejsenzitivnější vyšetření k detekci karcinomu prsu: magnetickou rezonanci (magnetic resonance imaging, MR) prsu, která je při detekci invazivních karcinomů prsu jen vzácně neúspěšná. MR prsu nás informuje o tom, jaké je funkční chování určité léze, protože získané obrazy odrážejí molekulární/genetické charakteristiky nádoru.4 MR prsu nepoužívá záření, nemůže indukovat karcinomy a je mimořádně bezpečná, i když vyžaduje intravenózní kontrast. Na rozdíl od mamografie, která generuje obrazy na základě denzity tkáně, vytváří MR „mapu průtoku krve“, a detekuje tak tvorbu nových cév a zánět kolem nádoru, což vysvětluje její vysokou senzitivitu. To znamená, že MR se na rozdíl od mamografie opírá o patologické změny, které korelují s proliferací a případným metastatickým potenciálem. V souladu s vývojem onkologie směrem k novým terapiím založeným na onkogenetice a rostoucím poznání biologie buněk závisí také vývoj v zobrazovacích postupech na našem poznání biologie nádorů.
V článku vztahujícím se k tomuto editorialu se Kuhlové a spol. podařilo prokázat, že rychlá (tj. 3minutová) MR prsu je při screeningu karcinomu srovnatelná s akceptovaným standardním 21minutovým vyšetřením. Autorky zredukovaly zobrazovací protokol na jeho elementární prvky (třírozměrná projekce s maximální intenzitou [maximum intensity projection, MIP] a první pokonrastní subtrahovaný T1-vážený obraz [first postcontrast subtracted T1-weighted image, FAST]) a vypustily všechny nepodstatné sekvence. I když jejich protokol nebude nejspíše vhodný pro diagnostická vyšetření, dosáhly jeho použitím v situaci screeningu vysoké četnosti detekcí bez vysoké četnosti nesprávně pozitivních výsledků, což jsou ukazatele, které definují kvalitní screeningový test. Popisují výsledky 603 screeningových vyšetření u 443 žen bez příznaků, které měly střední až lehce zvýšené riziko karcinomu prsu a negativní mamogram, u nichž bylo detekováno 11 karcinomů prsu, které zahrnovaly sedm invazivních karcinomů a čtyři duktální karcinomy in situ (DCIS; 18,3 z 1000). Všechny nádory byly stadia Tis nebo T1, N0, M0 a téměř všechny měly patologický nebo nukleární grade 2 nebo 3. Medián velikostí nádorů byl 8,4 mm a nebyly diagnostikovány žádné intervalové karcinomy. Obrazy s MIP umožnily rychlou detekci enhancement, které bylo dále hodnoceno ve FAST obrazech. Samotná analýza MIP vedla k senzitivitě a negativní předpovědní hodnotě (negative predictive value) 89,9 %, která se při použití FAST obrazů zvýšila na 100 %. Tyto výsledky jsou velmi zajímavé, protože ukazují, že krátká MR může detekovat všechny tyto karcinomy – invazivní a také duktální karcinom in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS), což mamografie nedokáže. Přínosy rychlého vyšetření jsou evidentní. Zvýší se tolerance pacientek a je zde velký prostor pro úspory nákladů, což souvisí s kratším časem použití systému (čas scanování). Kuhl a spol. nám ukazují, že můžeme odbourat část nákladů na MR a potenciálně zvýšit konkurenceschopnost MR prsu oproti dalším zobrazovacím vyšetřením, včetně mamografie a ultrasonografie.
Legislativa upravující povinnost hlášení denzity prsu již dnes platí v mnoha státech USA. Ženy a jejich lékaři požadují doplňkový screening, který jde dále než mamografie.6 Mnohým z nás v komunitě zobrazování prsu nebylo jasné, jak je možné, že screeningová ultrasonografie je pro doplňkový screening akceptována, ale MR nikoli. Není k dispozici ani jedna studie, která by dokazovala, že ultrasonografie detekuje více karcinomů než MR. Studie naopak ukazují, že při screeningové ultrasonografii je přehlédnut významný počet karcinomů, ale tyto jsou snadno zjištěny MR.7 Důležité je, že při screeningu ultrasonografií je podíl nesprávně pozitivních nálezů mnohem vyšší než při screeningové MR. Pravděpodobnost nalezení karcinomu při biopsii provedené na základě ultrasonografického screeningu je nižší než 10 %, zatímco při MR je tato pravděpodobnost přibližně 30 %.8 Při biopsii na základě screeningové MR bývá zjištěn vyšší procentní podíl karcinomů.
Při výběru screeningového vyšetření jsou důležité četnosti nesprávně pozitivních výsledků. Bylo prokázáno, že rostoucí zkušenosti a výcvik hodnotících osob vedou při MR k nižším četnostem nesprávně pozitivních výsledků než při mamografii. Radiologické společnosti jako American College of Radiology, Society of Breast Imaging a European Society of Breast Imaging kladou důraz na edukaci radiologů popisujících MR prsu. Ve Spojených státech amerických nabízí American College of Radiology akreditaci pracovišť a radiologů, aby se ženy a doporučující lékaři mohli informovat, kde je nabízeno kvalitní vyšetření MR a jeho hodnocení. V současné době dochází v souvislosti s dalším zvyšováním kvality technologií a zkušeností radiologů k poklesu podílu nesprávně pozitivních výsledků.
Žádná technologie není samozřejmě dokonalá a MR nedetekuje všechny karcinomy. MR přehlédne invazivní karcinom jen v krajně vzácných případech, což je dáno tím, že většina z nich je spojena s tvorbou nových cév (neovaskularitou). Nemusí být také detekován invazivní lobulární karcinom, který není vždy vysoce vaskularizován (naprostá většina invazivních lobulárních karcinomů však detekována je). Invazivní karcinomy detekované MR jsou navíc malé a většinou s negativními uzlinami.9 Přestože na základě současného stavu našich poznatků nemůžeme vědět, který z těchto invazivních karcinomů je biologicky agresivní a potenciálně metastatický, bude se většina mamologů mýlit ve prospěch léčby. Typ karcinomu, který je při většině vyšetření MR nejčastěji přehlédnut, je DCIS, i když se zdá, že většina DCIS je MR rovněž detekovatelná. MR nemusí detekovat DCIS, který se při mamografii manifestuje jako kalcifikace, protože takový DCIS nemusí být spojen s vaskularitou. DCIS je kontroverzní a představuje jeden z problémů při mamografii, které vedou ke zbytečnému léčení. Dříve publikované údaje skupiny Kuhlové10 přinesly důkazy, že senzitivita MR pro detekci DCIS se zvyšuje z 80 % pro nízký grade na 98 % pro vysoký grade, zatímco senzitivita mamografie se naopak při rostoucím grade DCIS snižuje, konkrétně klesá z 61 % pro DCIS s nízkým grade na 35 % pro DCIS s vysokým grade bez nekrózy. Zajímavá je teorie, že MR pravděpodobně zachycuje biologicky více relevantní DCIS, zatímco mamografie je zaměřena na detekci těch, které jsou biologicky méně relevantní. Je zajímavé formulovat předpoklad, že onemocnění in situ, které je biologicky více relevantní a má invazivní a možná také metastatický potenciál, je právě onemocnění detekované MR.
Je tedy vhodné položit si otázku: proč nepoužít MR pro screening všech žen, uvážíme-li její vynikající schopnosti detekovat karcinomy, které nejsou vidět při mamografii a ultrasonografii? Je jednou z příčin dobře známý nepříjemný pocit pacientek, které vnímají hlasité klepání přístroje, a stísněný prostor při vyšetření? Třebaže tyto stížnosti byly jistě časté dříve, došlo v posledním desetiletí k významnému zlepšení, díky zavedení méně hlučných technologií a širších otvorů, které způsobují klaustrofobii méně často. Proces zlepšování pokračuje, ale většina vyšetřovacích prostor pro MR je dnes jistě zcela jiná než v minulosti. Mamografie je navíc spojena se stížnostmi týkajícími se nepříjemných pocitů a bolesti v důsledku stlačení prsu a také expozice záření. Ultrasonografický screening doprovází složité plánování termínů, je časově náročný a často chaotický. Hlavním důvodem, proč ženy nepodstupují screening MR, by mohla být nedostupnost přístrojů. Omezená dostupnost vede k omezenému používání. Přístroje pro MR jsou nákladné; jsou velké, zabírají místo a vyžadují speciální odstínění. V některých oblastech omezuje nedostatek přístrojů dostupnost MR pro značný počet žen, které ji potřebují. Je zde otázka ceny. Analýzy nákladové efektivity11 potvrzují oprávněnost použití v populacích s vysokým rizikem; vzhledem k současným cenám (diktovaným dobou provedení MR) je zpochybňováno použití v populaci s nízkým rizikem. Při omezené dostupnosti pro mnoho žen, vysoké ceně a zastaralém pojetí efektivity se dnes MR používá pouze v populacích s vysokým rizikem,12-16 kde použití podporují výsledky analýzy nákladové efektivity (mnoho zemí včetně Spojených států amerických a Velké Británie doporučuje každoroční MR jako screening první linie, spolu s mamografií u žen s nejvyšším rizikem17). Zmíněná studie Kuhlové a spol.5 však boří několik překážek, které toto vyšetření omezují pouze na ženy s vysokým rizikem. Při dostupnosti krátké MR s FAST obrazy (FAST MR), které je rychlé, schopné konkurovat svou cenou a vysoce senzitivní, by možná bylo vhodné doporučení pro screening přepracovat a rozšířit je ve prospěch většího počtu žen.
Dozvíme se někdy, zda má screening MR prsu vliv na přežití? Je pravděpodobné, že vzhledem k rychlému pokroku a zdokonalování technologií nebude nikdy provedena randomizovaná studie výsledků screeningu MR – a ani studie žádné další z těchto nových technik. Studie screeningu tohoto typu patří minulosti. Jsou to nákladné a nedokonalé studie, jejichž výsledky jsou dodnes sporné. Nebyla provedena žádná studie dlouhodobých výsledků, která by ukázala, že detekce malých karcinomů MR ovlivňuje dlouhodobé přežití. Nedávné důkazy získané v nizozemské modelové studii18 ukazují, že je možno prodloužit přežití žen s rodinným rizikem karcinomu prsu, které podstoupí screening MR prsu. Jiné studie19 prokázaly, že u žen s vysokým rizikem mají karcinomy detekované MR častěji negativní uzliny a jsou častěji menší než 1 cm. I když se jedná o zástupné ukazatele, jde nicméně o pádné důkazy, že screening MR prodlužuje přežití.
Jaká je tedy situace po této studii? Zaprvé a především, screening MR prsu je třeba akceptovat, a to i v případech, kdy není provedena jako FAST MR, a nabídnout jej našim pacientkám, které jsou pro toto vyšetření v současné době vhodné, protože je to nesporně nejlepší dostupné screeningové vyšetření. Odmítnutí MR by jim uškodilo. Dalším krokem by měla být podpora provedení prospektivní klinické studie, která snad povede k zavedení krátké MR s FAST jako životaschopné alternativy k standardnímu vyšetření MR. Na základě studie Kuhlové a spol.5 provedené v jediném zařízení máme dostatek důkazů k uskutečnění multicentrické studie srovnávající FAST MR a standardní MR. Důležité je, aby návrh uspořádání této studie požadoval účast zkušených hodnotících, kteří provedou validaci nové techniky, protože nezkušení hodnotící mohou nesprávně rozpoznat, příp. nerozpoznat potenciální léze, což by snížilo důvěru v toto vyšetření. Nezbývá než doufat, že výsledky zmíněné studie umožní většímu počtu praxí začít nabízet větší počet vyšetření FAST MR. Musíme také dosáhnout cenové konkurenceschopnosti FAST MR ve srovnání s jinými doplňkovými screeningovými modalitami. Je třeba přesvědčit pojistitele (lépe: plátce zdravotního pojištění), že FAST MR prsu je cenově kompetitivní, vysoce senzitivní vyšetření s vysokou specificitou. Ultrasonografie je sice uspokojivé vyšetření, ale musíme uznat, že ve srovnání s jinými dostupnými technologiemi není moc dobrá, má při detekci karcinomu významná omezení a vede k vysokému podílu nesprávně pozitivních výsledků. Musíme dospět k názoru, že v případech, kdy je třeba provést další screening, by měla být provedena MR prsu, nikoli ultrasonografie.
O detekci, prevenci a léčbě karcinomu prsu rozhoduje pacientka a její lékař. Oba vědí, že screening může zachraňovat životy. Převládající důkazy to potvrzují. Úmrtnost na karcinom prsu se prakticky neměnila až do 90. let minulého století, kdy byla zavedena regulérní mamografie, která úmrtnost snížila o 30 %. Ale přesto stále umírá na karcinom prsu příliš mnoho žen – matek, sester, dcer a kamarádek – a to i poté, co podstoupily screening. Některé biologicky relevantní karcinomy se nám nedaří při mamografii zjistit. Je naléhavě třeba mít k dispozici jiné vyšetření, které staví na úspěchu mamografie a opírá se více o biologii nádoru a funkci, ne pouze o anatomii. Zkrácená MR prsu s FAST obrazy je v screeningu karcinomu prsu obrovským krokem vpřed a mohla by připravit cestu pro další nová vyšetření, opět založená více na funkci než na anatomii, a s lepší dostupnosti pro pacientky, jako je například digitální mamografie s kontrastem. FAST MR prsu, která je schopná detekovat časnou novotvorbu cév, by mohla významně ovlivnit úspěch při zjištění biologicky relevantních karcinomů, které mají fatální průběh a bývají při screeningu v současné době přehlédnuty. Výsledky jasně dokazují, že FAST MR prsu by se mohla stát standardem pro screening karcinomu prsu: je bezpečná, neindukuje karcinom a může odhalit více karcinomů než mamografie. Můžeme a musíme zlepšit kvalitu svého boje za prosazení stavu, kdy ženy mohou absolvovat screeningové vyšetření, které jim může zachránit život.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Prohlášeni autorů o možném střetu zájmů se nacházejí spolu s článkem na www.jco.org.
LITERATURA
1. Miller AB, Wall C, Baines CJ, et al: Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: Randomised screening trial. BMJ 348:g366, 2014
2. Tabár L, Vitak B, Chen TH, et al: Swedish two-county trial: Impact of mammographic screening on breast cancer mortality during 3 decades. Radiology 260:658-663, 2011
3. Kopans DB: Arguments against mammography screening continue to be based on faulty science. Oncologist 19:107-112, 2014
4. Morris EA: Diagnostic breast MR imaging: Current status and future directions. Magn Reson Imaging Clin N Am 18:57-74, 2010
5. Kuhl CK, Schrading S, Strobel K, et al: Abbreviated breast magnetic resonance imaging (MRI): First postcontrast subtracted images and maximumintensity projection—A novel approach to breast cancer screening with MRI. J Clin Oncol 32:2304-2310, 2014
6. Hooley RJ, Scoutt LM, Philpotts LE: Breast ultrasonography: State of the art. Radiology 268:642-659, 2013
7. Berg WA, Zhang Z, Lehrer D, et al: Detection of breast cancer with addition of annual screening ultrasound or a single screening MRI to mammography in women with elevated breast cancer risk. JAMA 307:1394-1404, 2012
8. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al: Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA 299:2151-2163, 2008 9. Kuhl C, Weigel S, Schrading S, et al: Prospective multicenter cohort study to refi ne management recommend
ations for women at elevated familial risk of breast cancer: The EVA trial. J Clin Oncol 28:1450-1457, 2010
10. Kuhl CK: Why do purely intraductal cancers enhance on breast MR images? Radiology 253:281-283, 2009
11. Feig S: Cost-effectiveness of mammography, MRI, and ultrasonography for breast cancer screening Radiol Clin North Am 48:879-891, 2010
12. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al: Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 351:427-437, 2004
13. Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al: Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 292:1317-1325, 2004
14. Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al: Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: A prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 365: 1769-1778, 2005
15. Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, et al: Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 23:8469-8476, 2005
16. Lehman CD, Blume JD, Weatherall P, et al: Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging. Cancer 103:1898-1905, 2005
17. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al: American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 57:75-89, 2007
18. Saadatmand S, Tilanus-Linthorst MM, Rutgers EJ, et al: Cost-effectiveness of screening women with familial risk for breast cancer with magnetic resonance imaging. J Natl Cancer Inst 105:1314-1321, 2013
19. Sardanelli F, Podo F, D’Agnolo G, et al: Multicenter comparative multimodality surveillance of women at genetic-familial high risk for breast cancer (HIBCRIT study): Interim results. Radiology 242:698-715, 2007
DOI: 10.1200/JCO.2014.56.1514; publikováno online před tiskem na www.jco.org 23. června 2014
Zdroj: Journal of Clinical Oncology