Paradigma moderní léčby osteoporózy

Osteoporóza je v České republice významně poddiagnostikována a podléčena, přestože jde o rozsáhlý problém – v zemi podle odhadů trpí osteoporózou 500 000 až 750 000 obyvatel a do budoucna jich bude vlivem stárnutí populace přibývat (Kanis et al., Arch Osteoporos 2021). Kromě včasné a dostupné diagnostiky, ideálně formou aktivního screeningu, je třeba zajistit i adekvátní léčbu osteoporózy, neboť ta snižuje riziko osteoporotických fraktur, tedy příčinu největší morbidity a mortality pacientů s osteoporózou, přibližně o polovinu. Moderně chápaná terapie by měla být především přizpůsobena rizikům a potřebám konkrétního pacienta a jeho očekávané délce dožití, hovoří se o tzv. personifikujícím přístupu.

O možnostech moderní léčby osteoporózy se podrobně hovořilo na Bone Academy, která má už dvanáctiletou tradici. Letošní setkání, které proběhlo 20. října v hybridní formě, bylo z velké části věnováno také konsensu Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP (SMOS), České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP a Sdružení praktických lékařů ČR, který má záhy do klinické praxe přinést novou koncepci oboru osteologie. Zapojené odborné společnosti se totiž shodují, že v České republice je situace v oblasti diagnostiky a systému péče o pacienty s osteoporózou a osteoporotickými zlomeninami tristní a je nutné ji významně zlepšit. Jak jsme podrobně psali v MT č. 23/2022, klíčem k výrazně vyšší efektivitě diagnostiky a léčby osteoporózy má být jasně definovaná spolupráce lékařů první linie, tedy praktických lékařů a ambulantních gynekologů, ambulantních specialistů (především ortopedů či revmatologů) a klinických osteologů, výrazné navýšení počtu diagnostických přístrojů, tzv. DXA, a racionální rozšíření léčebných možností lékařů první linie. Odborníci také volají po zavedení dosud chybějícího aktivního screeningu osteoporózy v populaci a po systému péče o pacienty v sekundární prevenci (FLS – Fracture Liaison Services).

Dlouhodobá a sekvenční léčba osteoporózy

Osteoporóza je systémové chronické onemocnění skeletu spojené s úbytkem kostní hmoty a zhoršením mikroarchitektoniky (kvality kosti), vedoucí k horší mechanické pevnosti a zvýšenému riziku zlomenin. K úbytku kostní hmoty dochází již po 30. roce věku a proces je dále akcelerován u žen v hormonálním přechodu. Přibližně od sedmého decennia je vzestup rizika vzniku osteoporotické zlomeniny prakticky exponenciální. Roli hraje nejen věk a menopauza, ale i další neovlivnitelné a ovlivnitelné faktory (například pozitivní rodinná anamnéza, již prodělaná fraktura, nízký BMI, imobilita, rizikové komorbidity či medikace). Jak zdůraznil MUDr. Jan Rosa z Osteo­centra Affidea Praha, žádná krátkodobá léčba (hormonání substituční terapie v klimakteriu nebo krátkodobá antiresorpční léčba) nemůže zvrátit rozvíjející se osteoporózu. „Dlouhodobá se­kven­ční léčba je u nás stále v plenkách, v praxi tedy můžeme využít dlouhodobou antiresorpční léčbu,“ předestřel možnosti MUDr. Rosa. Dodal, že všechny registrační studie s bisfosfonáty schválenými v zemích EU prokázaly pokles rizika nové fraktury obratlového těla u postmenopauzálních žen. Některé bisfosfonáty snížily ve studiích i riziko zlomeniny proximálního femuru u těchto žen, konkrétně alendronát (studie FIT1, Black et al., Lancet 1996), risedronát (studie HIP, McClung et al., N Engl J Med 2001) a kyselina zoledronová (studie HORIZON, Black et al., N Engl J Med 2007). Ví se, že efekt léčby je závislý i na rizikovosti populace. Přesněji řečeno, signifikantních změn bylo dosaženo ve studiích, do nichž byla zahrnuta rizikovější populace. Pokud jde o monoklonální protilátku proti IgG2 denosumab a snížení rizika zlomenin po třech letech, ukázala studie FREEDOM (Cummings et al., N Engl J Med 2009), že denosumab významně snížil riziko zlomeniny obratlů (snížení relativního rizika o 68 procent), nevertebrálních zlomenin jako celku (snížení relativního rizika o 20 procent) a zlomenin proximálního femuru (snížení relativního rizika o 40 procent). „Populace studie, u níž byly hodnoceny fraktury femuru, nebyla příliš riziková, protože byla již léčená, přesto se účinnost denosumabu oproti placebu projevila, což svědčí ve prospěch tohoto léku,“ doplnil MUDr. Rosa. Uvedl, že dlouhodobá data u antiresorpčních přípravků monitorující výskyt fraktur mají v zásadě dvojí charakter – buď pocházejí ze sledování pacientů léčených dlouhodobě bez přerušení ve srovnání s pacienty, u nichž byla léčba po určité době ukončena, nebo, v případě risedronátu a denosumabu, data pocházejí ze srovnání skupiny léčené dlouhodobě aktivní léčbou se skupinou na placebu, která byla po určité době převedena na aktivní studijní terapii.

Studie s alendronátem (Black et al., JAMA 2006) porovnala skupinu užívající tento lék nepřetržitě deset let se skupinou, která jej užívala pouze pět let. Po deseti letech byl v obou skupinách hodnocen výskyt zlomenin. Ukázalo se, že zlomeniny obratlových těl se vyskytly významně méně ve skupině, která dostávala kontinuálně deset let alendronát, zatímco výskyt nevertebrálních zlomenin se mezi skupinami nelišil. Totéž se ukázalo i u zlomenin proximálního konce kosti stehenní. „Následná analýza ale přece jen ukázala, že u pacientek existovaly určité rozdíly. Ty, které měly T‑skóre krčku femuru vyšší než –2,0, měly riziko nevertebrální zlomeniny dokonce trochu vyšší, pokud dostávaly alendronát deset let, byť rozdíl oproti druhé skupině nedosáhl statistické významnosti. Ty pacientky, které měly T‑skóre mezi –2,0 a –2,5, měly lehce a nevýznamně snížené riziko nevertebrálních fraktur při desetileté léčbě. A konečně, ty se skóre pod –2,5, tedy s osteoporózou v dané oblasti, profitovaly z desetileté léčby oproti pětileté významně,“ upřesnil MUDr. Rosa. Prakticky jediná data z reálné praxe (Mignot et al., Osteoporos Int 2017), která hodnotila riziko klinické zlomeniny při pokračování a při vysazení bisfosfonátů u postmenopauzálních žen, ukázala, že pacientky, u kterých byla po třech až pěti letech léčba bisfosfonáty přerušena, měly mnohem častěji nové osteoporotické zlomeniny ve srovnání s ženami, které v této léčbě pokračovaly. Podle MUDr. Rosy je tedy pravděpodobné, že v obecné rovině má smysl léčit pacientky déle než tři až pět let bisfosfonáty. Limitací této studie ovšem je, že pacientky nebyly rozděleny podle toho, jaký bisfosfonát užívaly.

Efekt léčby bisfosfonáty odeznívá pomalu, a to od jednoho roku do pěti let od přerušení léčby, v závislosti na předchozím trvání léčby a typu použitého bisfosfonátu. „U pacientek v nižším nebo středním riziku zlomeniny se doporučuje zvážit přerušení léčby po třech až pěti letech jejího trvání s tím, že vzestup rizika zlomenin jako důsledek odeznívání efektu léčby lze předpokládat zhruba po dvou letech od přerušení terapie. Obnovení léčby se doporučuje zvážit při významném poklesu BMD na kontrolní denzitometrii nebo objevení se nové osteoporotické zlomeniny nebo dalších jiných rizikových faktorů zlomenin,“ shrnul MUDr. Rosa. U pacientů ve vysokém riziku, kteří bývají zpravidla definováni přítomností zlomeniny obratlového těla nebo horního konce kosti stehenní, případně BMD proximálního femuru v pásmu osteoporózy či přítomností jiného významného rizikového faktoru zlomeniny, se doporučuje pokračovat v léčbě bisfosfonáty nebo převést na denosumab, případně osteoanabolikum (sekvenční léčbu).

Efekt dlouhodobé léčby denosumabem byl hodnocen v extenzi studie FREEDOM (Bone et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2017). Po třech letech léčby buď denosumabem, nebo placebem pokračovala první skupina dále v léčbě denosumabem, a druhá, placebová, byla na denosumab nově převedena. Extenze byla sedmiletá mezinárodní otevřená studie zahrnující přes 4 500 pacientek a díky ní bylo možné sledovat vliv desetileté léčby denosumabem na BMD bederní páteře a zlomeniny obratlových těl, stejně jako vliv desetileté léčby denosumabem na BMD proximálního femuru a nevertebrální zlomeniny. Ukázalo se, že při užívání denosumabu došlo k významnému snížení rizika fraktur obratlových těl a výskyt zlomenin obratlových těl při užívání denosumabu po dobu dalších sedmi let byl trvale nízký. „Pokud jde o riziko nevertebrální zlomeniny, byl patrný kontinuální nárůst BMD proximálního femuru, což je fenomén, kterým se denosumab liší od bisfosfonátů, u nichž dochází po určité době několika let k fázi plató,“ komentoval MUDr. Rosa. V první, placebem kontrolované fázi studie došlo k významnému snížení výskytu nevertebrálních zlomenin při léčbě denosumabem a při kontinuální léčbě byl zachován trvale nízký výskyt těchto zlomenin, což je z klinického hlediska velmi významné zjištění. „Průměrný věk populace studie FREEDOM byl na začátku sledování zhruba 72 let, na konci studie bylo pacientkám přes 80 let. Víme, že základním rizikovým faktorem nevertebrálních zlomenin je věk, tudíž bychom navzdory léčbě čekali mírný nárůst zlomenin, k tomu ale nedošlo,“ poznamenal MUDr. Rosa.

Významnou kapitolou dlouhodobé terapie bisfosfonáty je riziko nežádoucích účinků, resp. rizika atypické fraktury femuru (AFF). Švédská data (Schilcher et al., Acta Orthopaedica 2015) ukazují, že k výraznému nárůstu rizika AFF dochází od čtvrtého roku léčby bisfosfonáty a po vynechání či přerušení léčby dochází k zmenšení rizika o asi 70 procent za každý rok přerušení léčby. „Rád bych poznamenal, že riziko atypické fraktury femuru sice existuje, ale je relativně velmi nízké. Je třeba si uvědomit, že tříletá léčba osteoporotických žen bisfosfonáty zabrání, vztaženo k jedné způsobené atypické fraktuře femuru, 850 zlomeninám obratle, 130 zlomeninám proximálního femuru a 220 nevertebrálním zlomeninám,“ zdůraznil MUDr. Rosa (Black et al., Endocrine Reviews 2019). Obávanou komplikací při dlouhodobé léčbě antiresorpčními léky je osteonekróza čelisti. Data ale ukazují, že léčba v dávkování pro osteoporózu je spojena se zvýšením rizika pouze na horní úroveň populačního výskytu osteonekrózy čelisti. Tato komplikace je podle MUDr. Rosy spojena především s onkologickými indikacemi antiresorpční léčby a denosumabu v prevenci skeletálních zlomenin u pacientů s metastázami solidních tumorů do kostí. Při této terapii jsou pacientům podávány prakticky desetinásobné dávky antiresorpční léčby nebo denosumabu a v důsledku dochází k zastavení kostní remodelace, nikoli pouze k adekvátní supresi. Riziko osteonekrózy čelisti se tak zvyšuje o dva až tři řády ve srovnání s rizikem při léčbě osteoporózy (Limones et al., Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2020).

MUDr. Rosa shrnul, že antiresorpční léčba delší než tři nebo pět let by měla být vyhrazena pro pacienty ve vyšším riziku zlomeniny. Účinnost byla ve studiích doložena minimálně po dobu deseti let, přičemž bezpečnostní profil dostupných antiresorptiv je vynikající a riziko nežádoucích účinků souvisejících s nadměrnou supresí remodelace (AFF, osteonekróza čelisti) je nízké (navíc osteologové dokážou docela dobře identifikovat pacienty ve vyšším riziku těchto komplikací). Po přerušení antiresorpční léčby jsou následující léčebné strategie odlišné pro bisfosfonáty a denosumab. A proč zvažovat sekvenční léčbu? V klinické praxi může být důvodem pro zavedení sekvenční léčby selhání antiresorpční léčby, nově zjištěné vysoké riziko zlomenin, jiné vynucené změny léčby (např. pro nežádoucí účinky), prevence zlomenin obratlů spjatých s rebound fenoménem (RAVF) po nuceném vysazení denosumabu nebo prevence dlouhodobých nežádoucích účinků antiresorpční léčby (tzv. lékové prázdniny). Pro sekvenční léčbu osteoporózy je třeba mít individuální plán léčby. „U pacientů ve vysokém riziku zlomeniny, kteří jsou na bisfosfonátech, zvažujeme v případě selhání léčby převedení na denosumab. V případě osteoporotické fraktury pak na osteoanabolikum, pokud pacient splní úhradová kritéria. U pacientů v nejvyšším riziku zlomeniny, pokud jsou zachyceni a ještě neužívali antiresorptiva, je velmi výhodné zahájit léčbu osteoanabolikem – to je ale aktuálně kvůli úhradovým omezením možné jen u pacientů užívajících glukokortikoidy,“ popsal možnosti MUDr. Rosa a doplnil, že většinově pacienti při vysokém riziku zlomenin užívají bisfosfonát a poté mohou přejít na osteoanabolikum a dále užívat antiresorptivum. V případě pacientů s extrémně těžkou osteoporózou lze zvážit přístupy podmíněné souhlasem revizního lékaře, tedy kombinační léčbu teriparatidem (TPTD) k stávající léčbě denosumabem či kombinaci TPTD s kyselinou zoledronovou. Tyto přístupy ukázaly určitou superioritu vůči monoterapii jednotlivými přípravky (Tsai et al., J Clin Endocrinol 2016; Cosman et al., J Bone Mineral Res 2020).

Personifikující přístup k léčbě osteoporózy

Prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., z Osteocentra Klatovské nemocnice, a. s., připomněl, že léky užívané u osteoporózy mají každý své indikace, výhody a specifika, ale i svá negativa. Současně platí, že pacienti s osteoporózou se od sebe v reálné klinické praxi liší, např. přítomností osteoporotické zlomeniny, věkem (který rozhoduje o desetiletém riziku osteoporotické zlomeniny a má vliv na podobu dlouhodobého léčebného plánu), komorbiditami, rizikem pádu, užíváním léků ovlivňujících kosti a závažností osteoporózy. „Přítomnost typické osteoporotické zlomeniny je vždy indikací k vyšetření a případné léčbě. Nemusí se dělat FRAX, takovou pacientku je možné rovnou poslat k vyšetření,“ poradil prim. Pikner a upozornil i na potřebu zhodnotit riziko pádů a syndromu křehkosti – jejich ovlivněním lze totiž mnohdy dosáhnout více než léčbou osteoporózy, zejména když jde o velmi těžké nebo ležící pacienty.

Nutná je tedy stratifikace pacientů a individuální léčebný plán. Např. návrhy z Velké Británie (Kanis et al., Osteoporosis International 2020) a na ně navazující nově vydaná doporučení Britské společnosti pro osteoporózu (Gregson et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Archives of Osteoporosis 2022) pacienty dělí do rizikovosti na základě FRAX, bez znalosti BMD, a to do tří skupin: velmi vysoké riziko (zde je jednoznačně indikována léčba), vysoké riziko (zde se doporučuje změřit BMD a stratifikovat pacienty podle toho, zda spadají nad tzv. intervenční práh, nebo pod něj) a nízké riziko dle FRAX. „Vyšetření BMD u pacientů ve vysokém riziku umožní jejich riziko dále rekalkulovat pomocí dalších faktorů, čímž se pacient může dostat jak do rizika nízkého, tak vysokého, kdy už se pohybuje nad intervenčním prahem, ale ještě nespadá do velmi vysokého rizika. U pacientů ve vysokém riziku nad intervenčním prahem je důležité zabývat se podáním bisfosfonátů nebo další antiresorpční léčby a tím, jak dlouho ji budou dostávat. Tito nemocní nebudou zpravidla komplikovaní a měli by být předáváni do primární péče praktickým lékařům a gynekologům. U skupiny velmi vysokého rizika se naopak má zvažovat, zda nepodat osteoanabolickou léčbu a později pokračovat léčbou stabilizující kostní denzitu, nebo zda dále zvážit pokračování sekvenční léčby,“ vysvětlil prim. Pikner. Jiný postup se uplatňuje u pacientů po prodělané typické nízkotraumatické osteoporotické zlomenině. Taková zlomenina znamená vždy vysoké nebo velmi vysoké riziko. Tyto pacienty je především třeba identifikovat a vyšetřit a léčbu řešit cestou již zmíněných FLS programů.

„Vrátíme‑li se k pacientům, kteří ještě neprodělali osteoporotickou zlomeninu, u nich je klíčové identifikovat ty velmi rizikové, protože je čeká dlouhodobá terapie, možná nepřetržitá. Měli bychom u nich zvažovat osteoanabolickou léčbu, do budoucna pak možnosti sekvenční léčby. SMOS by měla iniciovat jednání vedoucí ke změně úhradových mechanismů, aby právě u takto rizikových nemocných bylo možné uvedenou léčbu použít,“ myslí si prim. Pikner. Dodal, že management velmi rizikových pacientů by osteologové rádi obrátili do stadia, kdy u osob s nízkou BMD bude v první řadě docházet k budování kostní hmoty (anaboliky) a dále jim bude podávána antiresorpční léčba, u níž jsou k dispozici již desetiletá data o bezpečnosti a účinnosti. V závěrečné fázi by se zvážilo, zda v léčbě pokračovat, či nikoli, nakolik je pacient rizikový a zda se znovu pustit do sekvenční terapie.

Pacienti ve vysokém riziku představují skupinu vhodnou pro péči u praktických lékařů a gynekologů. Perorálně podávané bisfosfonáty by měly být po pěti letech léčby přehodnoceny s ohledem na rizika nežádoucích účinků. Pokud se bude po tomto přehodnocení v léčbě pokračovat, bude účinnost bisfosfonátů následujících pět let pravděpodobně velmi dobrá. Intravenózní bisfosfonáty by mělo stačit podávat tři roky s možností dalšího tříletého pokračování. Denosumab má efekt významnější a kontinuální, v závislosti na rizikovosti pacienta. Měl by podobných efektů jako bisfosfonáty podávané pět let dosahovat po třech letech léčby. Pak je možné navázat další sedmiletou léčbou denosumabem nebo lze léčbu přerušit. Primář Pikner doplnil, že v léčbě se pokračuje, pokud je pacientka ve věku 70+ v době začátku léčby, je přítomna předchozí vertebrální zlomenina nebo zlomenina proximálního femuru, probíhá léčba kortikoidy ≥ 7,5 mg prednisolonu denně nebo se vyskytne nová zlomenina při léčbě. Cílová hodnota, od které zůstává riziko zlomeniny zhruba stejné jako u běžné populace, je T‑skóre ≥ –2,0 celkově či pro krček femuru (Ferrari et al., J Bone Miner Res 2019).

Primář Pikner shrnul, že je opravdu potřeba změnit koncepci oboru klinické osteologie, zejména proto, aby byla umožněna léčba osteoporózy v primární péči pomocí základních léků. Obor také potřebuje nové guidelines, které by zahrnovaly stratifikaci pacientů a následnou léčbu osteoporózy. Zásadní je i podpora programů FLS (aktivního vyhledávání pacientů po prodělané osteoporotické zlomenině). A konečně, praxe volá i po verifikaci diagnostického nástroje FRAX a intervenčního prahu pro podmínky České republiky.