Prostor pro genomické testování u časného karcinomu prsu se rozšiřuje
I když incidence karcinomu prsu setrvale stoupá, mortalita s ním spojená stagnuje. Šance, že se pacientka vyléčí, významně roste. Vedle stále lepší léčby za tím stojí fakt, že především díky screeningu je více žen zachyceno v léčitelných stadiích onemocnění. I pro ně ale terapie znamená obrovskou zátěž. Jednou z cest, jak jim ulevit, je genomické testování, díky němuž lze u časného karcinomu prsu indikovat chemoterapii jenom těm ženám, které z ní budou profitovat. Na současné a budoucí možnosti takového personalizovaného přístupu se na letošním kongresu PragueONCO zaměřil významný zahraniční host, prof. Adam Brufsky z University of Pittsburgh.
Prof. Brufsky se problematice genomického testování při rozhodování o léčbě časného stadia karcinomu prsu systematicky věnuje déle než dvacet let. V úvodu své přednášky připomněl některé zásadní otázky, které se v klinické praxi u pacientek s časným ER‑pozitivním karcinomem opakovaně objevují zásadní otázky: zda je nutná chemoterapie, zda je endokrinní léčba skutečně indikována u všech pacientek, zda lze dosáhnout kompletní patologické odpovědi v neoadjuvantním podání a jaký typ systémové léčby přinese reálný klinický benefit.
„Genomické testování dnes umožňuje individualizovat léčbu nad rámec tradičních klinicko‑patologických parametrů. Historicky byly antracykliny po desetiletí rutinně používány v léčbě časného karcinomu prsu, aniž by bylo možné přesně identifikovat skupinu pacientek, které z této léčby skutečně profitují. Podobně dnes stojíme před otázkami indikace imunoterapie či adjuvantní léčby inhibitory CDK4/6,“ uvedl prof. Brufsky.
Prvním široce používaným nástrojem pro odhad rizika recidivy byl test Oncotype DX. Je založen na analýze 21 genů a poskytuje kvantitativní Recurrence Score (RS), jehož klinická interpretace často vede k rozhodnutí o indikaci či neindikaci chemoterapie; biologická stratifikace je však oproti některým jiným genomickým signaturám méně detailní. Studie TAILORx prokázala, že pacientky s nízkým RS nemají z chemoterapie klinicky významný přínos.
Přednášející dále uvedl, že při kvalitně provedené imunohistochemii lze část biologické informace, která se promítá do RS testu Oncotype DX (zejména hormonální signalizace a proliferace), do určité míry odhadnout z klinicko‑patologických parametrů (ER, PR, HER2, Ki‑67, velikost nádoru). V prostředích bez dostupnosti genomických testů tak mohou tyto parametry sloužit jako předběžná orientační stratifikace rizika, nikoli však jako plnohodnotná náhrada genomického vyšetření..
Další v praxi využitelný nástroj na odhad recidivy představuje test MammaPrint. Ten je založen na analýze již 70 genů a poskytuje hlubší biologickou informaci o nádoru. Na rozdíl od Oncotype DX umožňuje rozdělení pacientek do čtyř rizikových kategorií: ultra‑low risk, low risk, high‑1 a high‑2.
Data ze studie MINDACT a následné analýzy reálné klinické praxe ukazují, že existuje významná skupina pacientek s ultra‑low risk genomickým profilem, které mají vynikající dlouhodobou prognózu i při minimální nebo žádné systémové léčbě. Tyto pacientky mohou mít přitom klinicky nepříznivé znaky, jako je vyšší stadium, pozitivní uzliny nebo mladší věk.
Naopak skupina MammaPrint high‑2 představuje biologicky odlišnou entitu. Tyto nádory jsou vysoce proliferativní, vykazují poruchy reparace DNA a chovají se podobně jako triple‑negative karcinom prsu. U této skupiny je pozorována vysoká míra patologické kompletní odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii a významný přínos z antracyklinů i imunoterapie. Skupina high‑1 naproti tomu z intenzivní chemoterapie klinický přínos obvykle nemá.
Antracykliny v léčbě karcinomu prsu
Prof. Brufsky se také se podrobněji věnoval otázce skutečného přínosu antracyklinů v léčbě časného ER‑pozitivního karcinomu prsu. Připomněl výsledky metaanalýz, které historicky prokázaly superioritu antracyklinových režimů oproti CMF, avšak zdůraznil, že přímé srovnání antracyklinů s moderní taxanovou chemoterapií zůstává problematické.
Studie ABC, kombinující několik klinických studií porovnávajících režimy TC versus ACT, ukázala numericky nižší počet recidiv ve skupině s antracykliny, avšak tento přínos byl vyvážen zvýšenou mortalitou související s kardiotoxicitou a sekundárními hematologickými malignitami. Tyto výsledky podtrhují nutnost přesné identifikace pacientek, které z antracyklinů skutečně profitují.
Analýzy z databáze FLEX ukazují, že pacientky s genomickým profilem MammaPrint high‑2 mají z antracyklinů klinicky významný přínos, zatímco u skupiny high‑1 nebyl tento benefit pozorován. Tato biologická stratifikace je nyní reflektována i v doporučeních NCCN.
Imunoterapie s využitím inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce je dnes již standardem u triple‑negativního karcinomu prsu. Otázkou zůstává její role u ER‑pozitivního onemocnění. Studie KEYNOTE‑756 ukázala, že přínos imunoterapie je omezen především na podskupinu pacientek s nízkou expresí estrogenového receptoru a vyšším skóre CPS.
Data ze studie I‑SPY a dalších analýz ukazují, že pacientky s genomickým profilem MammaPrint high‑2 dosahují výrazně vyšší míry patologické kompletní odpovědi při přidání imunoterapie k chemoterapii, zatímco u skupiny high‑1 je tento efekt minimální. Na základě těchto poznatků probíhá randomizovaná studie SWOG 2206, která hodnotí přínos imunoterapie u této specifické biologické podskupiny.
Samostatnou a klinicky mimořádně významnou otázkou je indikace adjuvantní léčby inhibitory CDK4/6 u pacientek s časným ER‑pozitivním karcinomem prsu.
Prof. Brufsky představil data založená na 11genové signatuře asociované s citlivostí či rezistencí k inhibitorům CDK4/6. Analýza databáze FLEX ukazuje, že profily rezistentní k inhibitorům CDK4/6 se téměř výhradně vyskytují u pacientek s genomickým profilem MammaPrint high‑2. Tyto nálezy naznačují, že MammaPrint high‑2 může nejen identifikovat pacientky vhodné k intenzivní systémové léčbě, ale potenciálně také ty, u nichž je nižší pravděpodobnost přínosu adjuvantní léčby inhibitory CDK4/6.
Tato hypotéza je v současnosti ověřována na větších klinických souborech a představuje jeden z klíčových směrů dalšího vývoje personalizované léčby.
Na základě rozsáhlé databáze reálných klinických dat (FLEX) bylo možné analyzovat vztah mezi genomickým profilem nádoru, odpovědí na neoadjuvantní léčbu a dlouhodobými klinickými výsledky. Výsledky ukazují, že genomické testování může sloužit nejen k rozhodnutí o indikaci chemoterapie, ale také k predikci přínosu konkrétních terapeutických modalit, včetně antracyklinů, imunoterapie a potenciálně i inhibitorů CDK4/6.
„Budoucnost směřuje k jednomu komplexnímu genomickému testu prováděnému již z core‑biopsie, který by umožnil integrované rozhodování o typu a intenzitě systémové léčby ještě před zahájením terapie,“ řekl prof. Brufsky v závěru své přednášky.
V následné diskusi pak prof. Brufsky odpovídal na několik otázek českých odborníků:
- Je test MammaPrint použitelný také u žen před menopauzou?
Ano. Analýza databáze FLEX, zahrnující přibližně 5 000 premenopauzálních pacientek, ukazuje, že transkriptomický profil nádorů je u žen před menopauzou a po ní velmi podobný. Rozdíly nejsou klinicky významné a test je validní v obou populacích.
- Preferujete v klinické praxi test Oncotype DX, nebo MammaPrint?
Oba testy plní svůj primární účel při rozhodování o chemoterapii. MammaPrint však poskytuje širší biologickou informaci, umožňuje hlubší stratifikaci rizika a predikci odpovědi na různé typy léčby. Pokud je cílem komplexní biologické posouzení nádoru, preferuji MammaPrint.
- Kdy by mělo být genomické testování provedeno u pacientek indikovaných k neoadjuvantní léčbě?
Genomické testování by mělo být provedeno vždy před zahájením jakékoli systémové léčby, ideálně z core‑biopsie. Neoadjuvantní chemoterapie i hormonální léčba zásadně mění genomický profil nádoru, pozdější testování proto neodráží původní biologii onemocnění.
- Mohou cirkulující nádorové DNA testy nahradit genomické testování?
Cirkulující nádorová DNA představuje velmi perspektivní nástroj. Data naznačují, že negativita ctDNA po neoadjuvantní léčbě může být silným prognostickým faktorem. V současnosti však stále chybí dostatek robustních prospektivních dat, genomické testy proto zůstávají standardem.