Tafamidis v léčbě ATTR CM: klinické důkazy podporující dlouhodobý benefit

V rámci XXXIV. výročního sjezdu České kardiologické společnosti proběhlo sympozium společnosti Pfizer s názvem Tafamidis v léčbě ATTR‑CM: klinické důkazy podporující dlouhodobý benefit. Program, kterému předsedal prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., FHFA, byl věnován roli stabilizace transthyretinu v léčbě transthyretinové amyloidní kardiomyopatie (ATTR‑CM) – od patofyziologického podkladu onemocnění přes diagnostiku až po data z registrů a zkušenosti z české klinické praxe. MUDr. Renáta Aiglová, Ph.D., se ve své přednášce věnovala významu stabilizace TTR, prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., upozornil na úskalí diagnostiky, doc. MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D., shrnul real‑world evidence a MUDr. Hana Poloczková, Ph.D., představila klíčové poznatky z České republiky.

Stabilizace transthyretinu a její patofyziologický význam

MUDr. Renáta Aiglová, Ph.D., z Fakultní nemocnice Olomouc připomněla, že srdeční amyloidóza je charakterizována depozicí amyloidních fibril v myokardu a že AL a TTR amyloidóza tvoří ≥ 95 procent případů amyloidového postižení srdce [1]. ATTR‑CM popsala jako progresivní střádavé onemocnění, které je často přehlíženou příčinou srdečního selhání.

Z patofyziologického hlediska zdůraznila, že klíčovým krokem amyloidogeneze je destabilizace a následná disociace tetrameru transthyretinu na monomery, které podléhají agregaci a vedou ke vzniku amyloidních fibril. Tento proces je ovlivněn řadou faktorů, včetně věku, destabilizujících mutací TTR a postupného selhávání proteostatických mechanismů organismu, a představuje tak racionální cíl kauzální léčby.

Velká pozornost byla věnována farmakologické stabilizaci transthyretinu. V prezentovaných klinických datech bylo uvedeno, že při hodnocení vzorků z baseline a z měsíců 1, 6, 12, 18, 24 a 30 byla stabilizace TTR prokázána již po 1. měsíci u 144 ze 164 pacientů léčených tafamidisem 80 mg, tedy u 87,8 procenta, oproti 6 ze 170 pacientů na placebu, tedy u 3,5 procenta (p < 0,0001), přičemž rozdíl přetrvával po celou dobu sledování až do 30 měsíců [2].

Současně bylo pozorováno zvýšení sérové koncentrace transthyretinu – po 30 měsících dosahovala u pacientů léčených tafamidisem průměrně 30,00 mg/dl, což představovalo přibližně 31% nárůst oproti výchozím hodnotám, zatímco ve skupině s placebem činila průměrná koncentrace 21,88 mg/dl [2]. Tento nález odráží stabilizaci tetrameru transthyretinu a omezení jeho disociace na amyloidogenní monomery (viz graf 1).

Prezentovaná data zároveň ukazují, že stabilizace transthyretinu není pouze biochemickým fenoménem, ale promítá se i do klinického benefitu, včetně ovlivnění hodnot NT‑proBNP, funkční kapacity a kvality života pacientů.

Závěrem této části zaznělo, že při podávání schválené dávky tafamidisu je dosahováno velmi vysoké až téměř kompletní stabilizace transthyretinu, která představuje klíčový mechanistický základ jeho klinického účinku a vysvětluje příznivý vliv léčby na průběh onemocnění i dlouhodobou prognózu pacientů.

Diagnostika ATTR‑CM: na co si dát pozor

Prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., VFN Praha, zdůraznil, že ATTR‑CM zůstává diagnostickou výzvou a že v klinické praxi je rozhodující především schopnost správně propojit jednotlivé klinické a paraklinické „red flags“. Ke klinickému podezření nemusejí vést pouze projevy srdečního selhání, ale také převodní poruchy, fibrilace síní či koexistence s aortální stenózou. Z extrakardiálních manifestací upozornil zejména na syndrom karpálního tunelu (resp. i jiné muskuloskeletální projevy) a neuropatii, které mohou diagnóze ATTR srdeční amyloidózy předcházet o několik let.

Diagnostický proces podle něj vychází z klinického podezření, které vede k indikaci základních vyšetření, zahrnujících EKG, echokardiografii a laboratorní parametry, včetně natriuretických peptidů. V některých případech může být dále doplněna magnetická rezonance srdce (viz schéma 1).

Současně upozornil, že typický echokardiografický obraz ATTR‑CM se v klinické praxi významně proměnil. Onemocnění již není vázáno pouze na „historický echo‑prototyp“ s výrazným difuzním zesílením stěn levé komory, ale může se manifestovat i méně nápadně – například mírným či asymetrickým zesílením stěn, nejen zachovanou, ale i hraniční či (většinou lehce) sníženou ejekční frakcí a méně vyjádřenou poruchou longitudinální kontraktilní funkce. Charakteristickým nálezem je přitom snížení longitudinální systolické deformace s relativním zachováním apikálních segmentů („apical sparing“), které může významně napomoci správné diagnostice.

Na konkrétním příkladu pacientky ve věku 75 let, dlouhodobě sledované pro arteriální hypertenzi (dlouhodobě NYHA I), u které bylo následně zjištěno zvýšení NT‑proBNP (834 ng/l), nově přítomné převodní poruchy na EKG a Perugini skóre 3 při scintigrafii, ilustroval typickou cestu k diagnóze ­ATTR‑CM. Tento příklad podle něj ukazuje, že onemocnění může být v časných fázích klinicky nenápadné a maskované běžnými diagnózami a že právě kombinace zdánlivě nespecifických nálezů a jejich správné zasazení do klinického kontextu vedou k včasnému stanovení diagnózy.

V další části se zaměřil na diagnostický algoritmus. Zdůraznil, že při podezření na srdeční amyloidózu je nezbytné nejprve vyloučit AL amyloidózu a teprve poté indikovat radionuklidovou scin­ti­gra­fii. Připomněl, že multicentrická studie zahrnující 3 354 pacientů ukázala, že u AL amyloidózy může být při scintigrafii přítomno jakékoli Perugini skóre, zatímco Perugini skóre 0 s vysokou pravděpodobností vylučuje ATTR‑CM, ale nikoli jiné formy amyloidózy srdce; naopak Perugini skóre 1 může odpovídat i časné fázi ATTR‑CM.

Za klíčové kritérium neinvazivní diagnostiky ATTR‑CM označil kombinaci Perugini skóre 2 nebo 3 a negativních hematologických testů, přičemž biopsie myokardu zůstává indikována při nejasném nálezu výsledku uvedených neinvazivních vyšetření [3].

Upozornil rovněž na riziko falešně pozitivních i falešně negativních scintigrafických výsledků a zdůraznil nutnost interpretovat zobrazovací nálezy vždy v kontextu klinického obrazu a laboratorních nálezů. Současně připomněl, že amyloidová kardiomyopatie je spojena s postižením síní a vznikem tzv. atriální myopatie, která zvyšuje riziko trombózy i při zachovaném sinusovém rytmu.

Klíčovým sdělením přednášky bylo, že jednotlivé varovné známky („red flags“) nejsou u pacienta téměř nikdy přítomny současně a rozhodující je jejich správná interpretace v klinických souvislostech. Včasné rozpoznání onemocnění tak představuje zásadní předpoklad pro zahájení kauzální léčby a významné ovlivnění dlouhodobé prognózy pacientů.

Tafamidis v reálné praxi – data z registrů

Doc. MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D., IKEM Praha, představil data z registrů a dalších real‑world souborů, která potvrzují účinnost i bezpečnost tafamidisu mimo rámec randomizovaných klinických studií.

Ve studijním programu časného přístupu získalo v letech 2018–2023 léčbu tafamidisem v dávce 61 mg denně celkem 1 476 pacientů s transthyretinovou kardiomyopatií. V době zahájení léčby činil jejich průměrný věk 76 let, 89 procent tvořili muži, 86 procent mělo wild‑type formu a 14 procent hereditární formu ATTR‑CM. Z hlediska klinické závažnosti bylo 15 procent pacientů ve třídě NYHA I, 53 procent ve třídě NYHA II, 31 procent ve třídě NYHA III a jedno procento ve třídě NYHA IV. Medián expozice činil přibližně 12 měsíců, přičemž maximální délka léčby dosahovala až 4,5 roku [4].

Výsledky ukázaly, že účinnost i bezpečnost tafamidisu byly srovnatelné s výsledky studie ATTR‑ACT. Výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl velmi nízký a činil přibližně 0,6 procenta, což potvrzuje velmi dobrou tolerabilitu léčby i v reálné klinické praxi [4].

Další důležitá data přinesly analýzy registru THAOS, longitudinálního registru pacientů s ATTR‑CM a nosičů patogenních variant genu pro TTR (viz graf 2). V této analýze bylo porovnáno 587 pacientů léčených tafamidisem od roku 2019 s 854 pacienty z historické kohorty bez specifické léčby. Obě skupiny byly srovnatelné z hlediska věku (78 vs. 76 let) i zastoupení mužů (92 % vs. 90 %), přičemž v novější kohortě bylo vyšší zastoupení wild‑type formy (92 % vs. 84 %) [5].

Analýza současně ukázala, že v éře léčby tafamidisem došlo k významnému snížení celkové mortality ve srovnání s historickou neléčenou kohortou, a to již v průběhu prvních měsíců sledování, s přetrvávajícím rozdílem i v delším horizontu. Tato data potvrzují přínos léčby tafamidisem z hlediska přežití pacientů i v podmínkách běžné klinické praxe [5].

Významná data přinesl také italský registr, který zahrnoval 1 556 pacientů s diagnostikovanou wild‑type formou ATTR‑CM z 19 center. Z nich bylo 965 pacientů (62 %) léčeno tafamidisem, zatímco 591 pacientů (38 %) specifickou léčbu neobdrželo. Po propensity score matchingu bylo porovnáno 426 pacientů léčených tafamidisem s 426 pacienty bez léčby se stejným rizikovým profilem (průměrný věk 79 let, 88 % mužů, 13 % NYHA III, ostatní NYHA I–II) [6].

Během mediánu sledování 25 měsíců (IQR 15–40) byla léčba tafamidisem spojena se signifikantním snížením mortality ze všech příčin, s poměrem rizik 0,55 (95% CI 0,39–0,77; p = 0,001), a to bez ohledu na rizikovost dle klasifikace NAC (viz graf 3). Tyto výsledky potvrzují přínos léčby napříč různými rizikovými skupinami pacientů [6].

Součástí prezentace byla také data z německé klinické praxe, zahrnující 516 nově diagnostikovaných pacientů s transthyretinovou kardiomyopatií a 28 pacientů, u nichž byla specifická léčba tohoto onemocnění ukončena. Rozhodnutí o zahájení nebo ukončení léčby byla v 73 procentech případů přijímána multidisciplinárními týmy. Pacienti, u nichž byla léčba zahájena, byli obecně mladší a měli méně pokročilé onemocnění, nižší hodnoty NT‑proBNP a lepší renální funkce [7].

Nejčastějšími důvody pro nezahájení léčby byly křehkost a snížená mobilita (47 %) a závažné komorbidity s omezeným očekávaným přežitím (38 %). Mezi hlavní důvody pro ukončení léčby patřily fragilita a špatná mobilita (61 %), závažné komorbidity a krátké očekávané přežití (43 %), progrese srdečního selhání (36 %) a zahájení paliativní péče (29 %) [7].

Tato data zároveň ukazují, že správná selekce pacientů a časné zahájení léčby jsou klíčové pro maximalizaci klinického přínosu tafamidisu v reálné praxi.

Zkušenosti s léčbou ATTR‑CM v České republice

MUDr. Hana Poloczková, Ph.D., z FN u sv. Anny v Brně se soustředila na epidemiologické a klinické souvislosti léčby ATTR‑CM v České republice. Připomněla, že transthyretinová amyloidóza je „časté vzácné onemocnění“, u něhož není přesně známá incidence ani prevalence, ale dostupná data ukazují, že ATTR‑CM se vyskytuje u 13–19 procent pacientů s diagnózou HFpEF a přibližně u 16 procent pacientů indikovaných k TAVI pro low‑flow low‑gradient aortální stenózu; další odhady uvádějí výskyt u pěti procent pacientů se suspektní hypertrofickou kardiomyopatií a u jednoho až dvou procent nemocných podstupujících scintigrafické vyšetření z nekardiální indikace. Zároveň zaznělo, že v České republice nejsou přesná epidemiologická data, ale počty diagnostikovaných pacientů narůstají díky rozvoji diagnostických metod a že dominantní zůstává wild‑type forma, zatímco hereditární forma je vzácná.

Z pohledu léčby měla klíčový význam data, že léčba ATTR‑CM tafamidisem je spojena se snížením mortality o 30 procent a kardiovaskulárních hospitalizací o 32 procent (viz graf 4). MUDr. Poloczková současně připomněla praktická kritéria pro zahájení terapie v rámci centrové léčby: jednoznačné potvrzení wild‑type ATTR‑CM, přítomnost symptomů srdečního selhání ve funkční třídě NYHA I–II, eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m², nepřítomnost významného multiorgánového postižení, jiného závažného onemocnění s životní prognózou do 12 měsíců a těžké demence či devastujícího neurologického onemocnění [8,9]. V závěru zdůraznila význam časné diagnostiky a včasné reference do center, protože právě posun od pozdní symptomatické či paliativní péče ke kauzální léčbě méně pokročilého onemocnění představuje zásadní změnu klinické praxe.

Závěr

V průběhu diskuse se předsedající prof. Krejčí vrátil k významu stabilizace transthyretinu jako jednomu z klíčových terapeutických principů u ATTR‑CM. Zdůraznil, že zábrana disociaci TTR tetrameru představuje limitující krok amyloidogeneze, a připomněl, že stabilizace transthyretinu je hodnocena metodou subunit exchange assay, která je považována za fyziologicky relevantní přímé měření kinetické stability TTR a současně za „gold standard“ [2,10–12].

V této souvislosti poukázal na data, podle nichž tafamidis snižuje rychlost disociace TTR tetrameru o ≥ 96 procent, což odpovídá přibližně 92% redukci nestabilizovaného transthyretinu [2,10–12].

V závěru shrnul, že díky včasné diagnostice a dostupnosti kauzální léčby se prognóza pacientů s ATTR‑CM v posledních letech zásadně změnila. U nemocných zachycených v časných stadiích a léčených tafamidisem lze dnes očekávat dlouhodobě příznivý klinický průběh. Terapie je zároveň dobře tolerována a velké množství dat z reálné praxe konzistentně potvrzuje její bezpečnost i efektivitu. Tafamidis tak podle něj zůstává klíčovým léčebným přístupem v managementu srdeční amyloidózy i do budoucna.

Seznam použitých zkratek: AL amyloidóza – amyloidóza z lehkých řetězců imunoglobulinů; ATTR – transthyretinová amyloidóza; ATTR‑CM – transthyretinová amyloidní kardiomyopatie; ATTRwt – transthyretinová amyloidóza divokého typu; ATTRh – hereditární transthyretinová amyloidóza; TTR – transthyretin; NT‑proBNP – N‑terminální fragment natriuretického peptidu typu B; NYHA – klasifikace srdečního selhání podle New York Heart Association; EF – ejekční frakce; EKG – elektrokardiogram; HFpEF – srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí; TAVI – transkatetrální implantace aortální chlopně; eGFR – odhadovaná glomerulární filtrace; NAC – staging dle National Amyloidosis Centre; THAOS – Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey; IQR – interkvartilové rozpětí; HR – hazard ratio (poměr rizik); CI – interval spolehlivosti

Literatura: 1. Papingiotis G, Basmpana L, Farmakis D. Cardiac amyloidosis: epidemiology, diagnosis and therapy. Eur Soc Cardiol e‑Journal of Cardiology Practice. 2021. [online]. [cit. 2026‑06‑01]. Dostupné z: https://www.escardio.org/communities/councils/cardiology‑practice/scientific‑documents‑and‑publications/ejournal/volume‑19/cardiac‑amyloidosis‑epidemiology‑diagnosis‑and‑therapy/. 2. Schumacher J, Gundapaneni B, Riley S, et al. Evaluation of transthyretin tetramer stabilization and TTR plasma concentrations in the tafamidis in transthyretin cardiomyopathy clinical trial (ATTR‑ACT). JACC. 2021;77(18 Suppl. 1):525. 3. Rauf MU, Hawkins PN, Cappelli F, et al. Tc‑99m labelled bone scintigraphy in suspected cardiac amyloidosis. Eur Heart J. 2023;44(24):2187–2198. 4. Crespo‑Leiro MG, Hanna M, Damy T, et al. Tafamidis treatment for transthyretin amyloid cardiomyopathy: results from an open‑label, early‑access, long‑term study extension in an all‑comers population. Eur Heart J. 2024;45(Suppl 1):ehae666.1061. 5. Garcia‑Pavia P, Kristen AV, Drachman B, et al.; THAOS investigators. Survival in a Real‑World Cohort of Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Treated With Tafamidis: An Analysis From the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). J Card Fail. 2025;31(3):525–533. 6. Porcari A, Milani P, Longhi S, et al. Clinical phenotype and prognosis of real‑world patients with wild‑type transthyretin amyloid cardiomyopathy treated with tafamidis. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):2952–2960. 7. Lavall D, Knoll K, Spethmann S, et al. Current treatment decisions in cardiac transthyretin amyloidosis: a multicentre analysis. Clin Res Cardiol. 2026;115(5):862–874. 8. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al.; ATTR‑ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007–1016. 9. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Rozhodnutí SÚKL ze dne 30. 3. 2023, sp. zn. SUKLS117667/2022, o stanovení podmínek úhrady ze zdravotního pojištění LP VYNDAQEL. [online]. [cit. 2026‑05‑25]. Dostupné z: https://sukl.gov.cz/modules/procedures/detail.php/?spzn=SUKLS117667/2022. 10. Tess DA, Maurer TS, Li Z, et al. Relationship of binding‑site occupancy, transthyretin stabilisation and disease modification in patients with tafamidis‑treated transthyretin amyloid cardiomyopathy. Amyloid. 2023;30(2):208–219. 11. Nelson LT, Paxman RJ, Xu J, et al. Blinded potency comparison of transthyretin kinetic stabilisers by subunit exchange in human plasma. Amyloid. 2021;28(1):24–29. 12. Kelly JW. Transthyretin Kinetic Stabilizers for ATTR Amyloidosis. Cardiol Ther. 2025;14(3):327–331.