Toxická kardiomyopatie, riziko protinádorové léčby

Následující článek přináší kasuistické sdělení dokumentující riziko karditoxicity protinádorové léčby.

V současné době má celá řada chemoterapeutik kardiotoxické účinky, jistě nejznámější skupinu představují antracykliny a z nich nejrozšířenější doxorubicin, který je užíván k léčbě celé řady nádorů jak v dětském tak dospělém věku.

Z časového hlediska rozlišujeme kardiotoxicitu časnou, která se nejčastěji projevuje různými arytmiemi, asymptomatickými změnami křivky EKG či perimyokarditidou. Chronická kardiotoxicita se projevuje týdny či měsíce po podání antracyklinových chemoterapeutik, pozdní se objevuje více než rok po podání léčby.

Typickým projevem je poškození srdečního svalu ať již s asymptomatickým poklesem ejekční frakce levé komory srdeční, nebo s rozvojem těžké systolické dysfunkce levé komory s následným vznikem městnavého srdečního selhání, které je obvykle refrakterní ke konzervativní terapii a má velmi závažnou prognózu.

Z příčin poškození srdečního svalu jsou obviňovány zejména volné kyslíkové radikály, dále se na poškození myokardu může podílet porucha oxidace kardiomyocytárních lipidů či porucha kalciové nitrobuněčné homeostázy.

Preventivní opatření rozvoje kardiotoxicity představuje užití kardioprotektivních léků, hlavním představitelem je dexrazoxan ovlivňující metabolismus nitrobuněčného železa, dále se v prevenci toxicity uplatňují inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu a carvedilol.

Dalšími opatřeními užívanými v klinické praxi je infuzní podávání antracyklinů, které vykazuje nižší riziko kardiotoxicity ve srovnání s bolusovým podáním a také liposomální formy antracyklinů jsou méně kardiotoxické. Další možnost představuje snížení dávky antracyklinů a jejich současná kombinace s méně toxický mi chemoterapeutiky. Rizikové faktory kardiotoxicity při podání antracyklinů shrnuje tab. 1.

Další potenciálně kardiotoxickou skupinu představují taxoly (paclitaxel, docetaxel).

V průběhu podání těchto látek se vyskytují různé typy arytmií včetně komorových a významných bradykardií, poruchy rytmu jsou však většinou asymptomatické a odeznívají několik hodin po podání léčby.7 Riziko rozvoje toxické kardiomyopatie je popisováno zejména při současném podávání s antracykliny, při monoterapii riziko vysoké není.

Příčina kardiotoxicity je pravděpodobně v excesivním vyplavování histaminu a stimulace histaminových receptorů v myokardu.

Přípravek 5-fl urouracil je dalším potenciálně kardiotoxickým lékem, dle různých prací se kardiotoxické účinky objeví u 1–5 % léčených pacientů a projevují se arytmickými epizodami, němou ischémií, anginou pectoris či městnavým srdečním selháním.8

Etiologie kardiotoxického působení není zcela objasněna, obviňovány jsou spasmy věnčitých tepen, porucha hemokoagulace se vznikem intrakoronární trombózy a přímé toxické účinky na kardiomyocyty. Vysokodávkovaný cyklofosfamid a ifosfamid je užíván v rámci přípravných režimů před transplantací kostní dřeně a v souvislosti s tím je popisováno kardiotoxické působení u 2–10 % pacientů;9 projevuje se v průběhu podání či krátce po něm, nejčastěji akutním srdečním selháním, které může být fatální.

Pravděpodobnou příčinou toxického působení je tvorba volných kyslíkových radikálů. Popis případu Naše kasuistika popisuje případ 35leté ženy. Pacientka byla indikována k vyšetření žil dolních končetin na cévní ambulanci našeho pracoviště pro suspekci na žilní trombózu a plicní embolii. V anamnéze byl přítomen čtyři týdny trvající dráždivý kašel, progredující námahová dušnost a otoky dolních končetin, navazující na prodělanou virózu.

Rodinná anamnéza byla pozitivní na tromboembolickou nemoc, matka pacientky prodělala plicní embolii a následně u ní byla zjištěna leidenská mutace v heterozygotní konstituci.

Pacientka byla v roce 2005 léčena pro karcinom prsu vlevo. Terapie byla komplexní, pacientka nejprve prodělala neoadjuvantní léčbu doxorubicinem v celkové dávce 240 mg/m2 s následným záchovným operačním výkonem a navazující aktinoterapií. V době vyšetření byla pacientka léčena udržovací terapií antiestrogeny a analogy gonadoliberinu, onkologické onemocnění bylo v kompletní remisi.

V předchorobí již byla pacientka pro dušnost vyšetřována pneumology, CT hrudníku popsalo ztluštění interlobulárních sept, blíže nespecifikovanou dilataci srdce a bilatelární fluidothorax. Provedené ultrasonografické vyšetření žil prokázalo izolovanou trombózu jedné z fibulárních žil vlevo. Následně provedená CT angiografi e plicnice prokázala plicní embolii do lobární větve pro dolní lalok vpravo šířící se až do segmentárních větví (obr. 1). Pacientka byla následně indikována k hospitalizaci s diagnózou plicní embolie.

Při přijetí na jednotku intenzivní péče byla pacientka dušná při minimální námaze, saturace kyslíku byly v mezích normy, hodnoty krevního tlaku se pohybovaly na dolní hranici normálních hodnot. Při fyzikálním vyšetření byla přítomna zvýšená náplň krčních žil, na plicích jsme zjistili oslabené dýchání na dlaň bilaterálně, tachykardii s tichým systolickým šelestem v oblasti srdečního hrotu s propagací do axily. Na dolních končetinách byly otoky do poloviny bérců. Na EKG byla zjištěna výrazná patologie se zachycenou sinusovou tachykardií s tepovou frekvencí 125/min, ve svodech V1–V4 byl přítomen patologický kmit Q, ve svodech V5 a V6 byl rudimentární kmit r, elevace úseku ST ve svodech V1–V3 byly 1 mm. Typické známky hypertrofie či zatížení pravé komory srdeční nebyly na křivce EKG přítomny.

Překvapením bylo provedené echokardiografi cké vyšetření, které prokázalo těžkou systolickou dysfunkci (ejekční frakce levé komory 15–20 %) dilatované levé komory srdeční (obr. 2) s významnou mitrální regurgitací (obr. 3), dilataci levé síně a těžkou plicní hypertenzi s odhadem systolického tlaku v plicnici 55 mm Hg (obr. 4). Pravá komora byla normální velikosti s normální systolickou funkcí, byla přítomna významná trikuspidální regurgitace.

Po provedeném echokardiografickém vyšetření se plicní embolie stala diagnózou vedlejší, hlavním problémem u pacientky bylo srdeční selhání s převažující levostrannou složkou, ve funkční třídě NYHA III, při těžké systolické dysfunkci levé komory srdeční, v době přijetí nejasné etiologie. Z laboratorních vyšetření v době přijetí jsme zjistili výraznou elevaci BNP (4 350 ng/l – norma naší laboratoře < 100 ng/l), mírnou elevaci TnI (0,06 μg/l, norma laboratoře < 0,03 μg/l), mírně zvýšené hodnoty jaterních testů a lehce zvýšené CRP.

U pacientky byla zahájena terapie srdečního selhání parenterálními kličkovými diuretiky v kombinaci se spironolactonem, začali jsme s podáváním nízké dávky inhibitorů ACE, kterou jsme postupně navyšovali dle tolerance pacientky. Posléze vzhledem k dobré reakci na uvedenou léčbu byl přidán do terapie carvedilol. Léčbu beta-blokátorem pacientka rovněž tolerovala. Plicní embolie byla nejprve léčena nefrakcionovaným heparinem s následným převodem na nízkomolekulární heparin a postupným podáváním warfarinu.

V diferenciální diagnostice etiologie těžké systolické dysfunkce jsme zvažovali zejména prodělanou myokarditidu (viróza před nástupem dušnosti) a toxické postižení myokardu chemoterapií v minulosti. Provedené sérologické vyšetření neprokázalo žádnou probíhající akutní kardiotropní infekci, následně jsme indikovali vyšetření srdce magnetickou rezonancí (MR), které potvrdilo těžkou systolickou dyfunkci dilatované levé komory srdeční s významnou mitrální regurgitací. V myokardu levé komory nebyly přítomny žádné známky edému, což svědčilo proti akutní myokarditidě, naopak v myokardu byla nalezena drobná ložiska fibrózy typická pro toxické postižení myokardu (obr. 5).

Zvažovanou endomyokardiální biopsii jsme vzhledem k anamnéze podávání kardiotoxické léčby a typickému nálezu na MR srdce neindikovali a stav jsme uzavřeli jako toxickou kardiomyopatii při pozdní kardiotoxicitě doxorubicinu.

Po 14denní hospitalizaci byla pacientka propuštěna s kompletní perorální léčbou srdečního selhání, zavedenou antikoagulační terapií warfarinem, ve funkční třídě NYHA II. Echokardiografi e před propuštěním prokázala mírné zlepšení ejekční frakce levé komory (25 %) a pokles systolického tlaku v plicnici (33 mm Hg).

O měsíc později se pacientka dostavila ke kontrolnímu ambulantnímu vyšetření a kontrolní echokardiografi i. Pacientka hlásila zhoršení dušnosti až do dušnosti klidové (NYHA IV). Při vyšetření byl zjištěn fl utter síní s převodem na komory 2 : 1, vzhledem ke zhoršení srdečního selhání do stadia NYHA IV byla pacientka po vyloučení intrakardiálních trombů transezofageálním echokardiografi ckým vyšetřením indikována k elektrické kardioverzi, která byla provedena bez komplikací.

Druhý den po provedené elektrické kardioverzi však došlo ke zhoršení stavu pacientky s hypotenzí, příznaky syndromu nízkého srdečního výdeje a postupným rozvojem oligoanurie s následným rozvojem kardiogenního šoku.

Nemocná byla přeložena na koronární jednotku našeho pracoviště, hemodynamický stav pacientky si vyžádal podporu katecholaminy a podání levosimendanu. Postupně došlo k hemodynamické stabilizaci, obnově diurézy, ústupu dušnosti.

Vysazení katecholaminové podpory však bylo velmi obtížné a pátý den hospitalizace na koronární jednotce došlo k farmakologicky nezvladatelné hemodynamické nestabilitě. Pacientku se nepodařilo stabilizovat konzervativní léčbou a bylo nutno zavést intraaortální balonkovou kontrapulsaci. Ta měla velmi příznivý efekt, došlo ke stabilizaci oběhového stavu a znovuobnovení diurézy.

Vzhledem k nepříznivému průběhu srdečního selhání bylo kontaktováno Oddělení pro léčbu srdečního selhání Kardiologické kliniky Institutu klinické a experimentální medicíny, pacientka byla tamtéž následně přeložena a byla zařazena do programu mechanických srdečních podpor s výhledem orgánové transplantace srdce. Po implantaci systému Th oratec PVAD došlo ke stabilizaci stavu a pacientka je nyní zařazena na čekací listině pro transplantaci srdce.

Závěr

Tímto kasuistickým sdělením jsme chtěli upozornit na možná pozdní rizika účinné protinádorové terapie, zejména na kardiotoxické účinky antracyklinových chemoterapeutik. Pozdní kardiotoxicita antracyklinů je velmi závažná vzhledem k prognóze pacientů těžkým srdečním selháním, které je obvykle refrakterní ke konzervativní terapii.

Důležité je stratifikovat riziko toxického postižení myokardu u nemocných indikovaných k podání antracyklinů, a podle něj zvážit preventivní opatření. Rovněž u pacientů s onkologickým onemocněním v anamnéze a rozvojem srdečního selhání je nutno v rámci diferenciální diagnostiky příčin srdečního selhání myslet na možnost dřívějšího podání kardiotoxické léčby.

LITERATURA

1. Lipp. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Anticancer drug toxicity. Prevention, management and clinical pharmacokinetics. New York: Marcel Dekker; 1999.

2. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Incidence, treatment and prevention. Drug Safety 2000;22:263–302.

3. Links M, Lewis C. Chemoprotectants. A review of their clinical pharmacology and therapeutic effi cacy. Drugs 1999;57:293–308.

4. Cardinale D, Kolombo A, Sandri MT, et al. Prevention,of high-dose chemo therapy–induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin- converting enzyme inhibition. Circulation 2006;114;2474–81.

5. Kalay N, Basar E, Ozdogru I, et al. Protective eff ects of carvedilol against anthracycline- induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;48: 2258–2262.

6. Lorusso V, Manzione L. Role of liposomal anthracyclines in breast cancor. Ann Oncol 2007;18:70–73.

7. Rowinsky EK, McGuire WP, Guarieri T, Fisherman JS, Christian MC, Donehower RC. Cardiac disturbances during the administration of paclitaxeL. J Clin Oncol 1991;9:1704–1712.

8. Becker K, Erckenbrecht JF, Haussinger D, Frieling. Cardiotoxicity of the antiproliferative compound fl uorouracil. Drugs 1999;57:475–484.

9. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT, Cook EF, Lee RT. Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation of new dosing regimens. J Clin Oncol 1991;9: 1215–1223.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Pavel Procházka II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, U nemocnice 2, 128 00 Praha 2, e-mail: Pavel.Prochazka@vfn.cz

------

autor: Pavel Procházka, Ondřej Dostál, Aleš Linhart
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha

zdroj:Kapitoly z kardiologie

Zdroj: Kapitoly z kardiologie