Využití sitagliptinu a vildagliptinu v léčbě diabetu 2. typu

Aktuálním doporučením a výhodám použití gliptinů v léčbě onemocnění diabetes mellitus 2. typu (DM2T) se ve své přednášce, která zazněla v rámci pravidelného webináře SVL ČLS JEP 12. března 2024, věnoval prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., přednosta Centra diabetologie Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze.

Jak připomněl, na léčbu diabetiků, kterých je v ČR více než milion, plyne 15–20 procent celkových nákladů na zdravotnictví. Dvě třetiny z této částky připadají na léčbu komplikací, zejména renálních a kardiovaskulárních (KV). Ve srovnání s ostatní populací mají diabetici například dvakrát až třikrát častější výskyt ischemické choroby srdeční (ICHS). „Je zřejmé, že diabetes je značný problém a že ho musíme léčit hned od počátku, abychom komplikacím předešli. Varující je, že velmi vysoké procento diabetiků není včas diagnostikováno, což je dáno tím, že nechodí na preventivní prohlídky a nemají měřenu glykémii. Předpokládá se, že kromě deseti procent populace, která má diagnostikován DM, jsou další dvě až tři procenta s diabetem dosud nediagnostikovaným,“ upozornil prof. Haluzík.

Významnou roli zde hraje i prediabetes, o kterém hovoříme u pacientů, kteří mají zvýšenou glykémii nalačno (5,6–6,9 mmol/l) nebo porušenou glukózovou toleranci (ve 120 min při oGTT 7,8–11,0 mmol/l). Více než 70 procent z nich postupně dospěje k diagnóze diabetu.

K dispozici je široké armamentárium antidiabetické léčby

DM2T vzniká zejména kombinací inzulinové rezistence a inzulinové sekrece. Jeho etiopatogeneze je však mnohem složitější, dalším významným mechanismem je zvýšená sekrece glukagonu a nedostatečný inkretinový efekt, zvýšená reabsorpce glukózy v ledvinách, zvýšená lipolýza atd. Typický pacient s DM2T nemá pouze diabetes, přes 90 procent diabetiků má nadváhu nebo obezitu, 83 procent arteriální hypertenzi a 78 procent dyslipidémii, z čehož vyplývá, že léčbu nelze cílit jen na samotný DM.

Přestože nejlepší léčba by spočívala v úpravě životního stylu zaměřené na redukční dietu, dostatečnou fyzickou aktivitu a zákaz kouření a v ideálním světě by tato režimová opatření v časné fázi dokázala diabetes vyléčit, v reálné praxi se to daří jen velmi omezeně. „I proto je dnes ve všech doporučeních pro léčbu DM2T řečeno, že ve chvíli, kdy je diagnostikován diabetes, je potřeba zahájit farmakoterapii, protože je velmi malá pravděpodobnost, že bez farmakoterapie dokážeme dosáhnout uspokojivé kompenzace nebo remise DM2T,“ zdůraznil prof. Haluzík

Současná farmakoterapie je založena na:

• ovlivnění inzulinové rezistence (metformin, pioglitazon),
• ovlivnění inzulinové sekrece (deriváty sulfonylurey, gliptiny, agonisté GLP‑1),
• náhradě inzulinového deficitu (léčba bazálním inzulinem, fixní kombinací inzulin/GLP‑1, léčba premixovaným inzulinem, intenzifikovaná inzulinoterapie),
• zvýšení glykosurie (glifloziny – inhibitory SGLT‑2),
• invazivní léčbě (bariatrická chirurgie, endoskopická léčba).

Samozřejmostí je komplexní přístup zaměřený na pacienta

Podle společného konsensu Americké diabetologické asociace a Evropské asociace pro studium diabetu (ADA/EASD) zůstává lékem první volby stále metformin, nicméně podle nových doporučení se k němu již přidává řada dalších léků. V rámci léčby DM2T je potřeba se kromě preskripce antidiabetik věnovat i snižování hmotnosti. Vzhledem k tomu, že obezita je nejvýznamnější RF DM2T, jde o významný faktor zlepšující kompenzaci diabetu. Nově je potřeba myslet také na kardioprotekci a zaměřit se na výběr léků, které mohou ovlivnit KV a renální komplikace. V neposlední řadě je nutné cílit na KV RF.

Nová doporučení si kladou za cíl dosažení dobré kompenzace a adekvátní hmotnosti pacienta. Mezi účinné léky snižující hmotnost patří i metformin (s mírným snížením hmotnosti), nejvýznamnější redukce hmotnosti lze dosáhnout agonisty GLP‑1. U starších diabetiků, kde je potřeba myslet na tzv. sarkopenickou obezitu spojenou se ztrátou svalové hmoty, a tím i fyzické zdatnosti, přestává být snížení hmotnosti prioritou. Zde je prostor pro léčbu gliptiny, které jsou hmotnostně neutrální nebo ji snižují jen minimálně.

Jak prof. Haluzík připomněl, nejnovější doporučení kladou důraz na dlouhodobé dodržování režimových opatření, mezi něž patří nesedět déle než hodinu, fyzická aktivita a dostatečný spánek. Recentní práce již potvrdily, že například zvýšení počtu kroků o 500 denně může vést ke zmírnění KV komplikací.

Algoritmus léčby DM2T vychází podle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP z přítomnosti KV komplikací. Jsou‑li přítomny, je doporučena terapie agonisty GLP‑1 nebo glifloziny. U diabetiků bez KV komplikací se na předních místech již objevují gliptiny, které jsou velmi dobrou alternativou derivátů sulfonylurey (SU). Důraz je kladen také na účinnou léčbu dyslipidémie, hypertenze, zákaz kouření a snížení hmotnosti.

„Přestože v ČR nemá metformin indikaci pro léčbu prediabetu, zkušenosti ukazují, že již v tomto stadiu je výhodné používat farmakoterapii metforminem. Prediabetes je předstupeň diabetu a tímto časnějším nasazením dokážeme jeho vzniku zamezit nebo ho zpomalit,“ říká prof. Haluzík s tím, že podle doporučení ADA 2021 by léčba metforminem jako prevence DM2T měla být zvážena u pacientů s prediabetem, zejména u nemocných s BMI ≥ 35 kg/m2, s věkem pod 60 let a u žen s anamnézou gestačního diabetu.

Zásadní role inkretinů

Inkretiny jsou dva hormony – glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1) a glukózo‑dependentní inzulinotropní peptid (GIP), které jsou produkovány v tenkém střevě při průchodu potravy střevem. Mají dva zásadní efekty, zvyšují vyplavování inzulinu z pankreatu a snižují vyplavování glukagonu zvyšujícího glykémii, což vede k významnému zlepšení kompenzace DM2T.

Současná strategie pro zlepšení terapeutického potenciálu GLP‑1 hovoří o podávání látek, které napodobují účinky GLP‑1, jako jsou DPP‑IV‑rezistentní deriváty GLP‑1 (např. analoga GLP‑1– liraglutid, dulaglutid) a nové peptidy, které napodobují některé glukoregulační účinky GLP‑1 (exenatid, lixisenatid). Dále sem patří látky prodlužující aktivitu endogenního GLP‑1, tedy inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4), zejména sitagliptin, vildagliptin a linagliptin, které normalizují defekt snížené hodnoty endogenního GLP‑1 typický pro pacienty s DM2T.

V tomto kontextu připomněl prof. Haluzík známý experiment znázorňující inkretinový efekt. Ukazuje, že podáním glukózy intravenózně dochází k určitému zvýšení sekrece inzulinu, které ale není zásadní. Ve chvíli, kdy se podá stejné množství glukózy perorálně, stoupá sekrece inzulinu významně více, což je dáno právě vyplavováním inkretinových hormonů. „GLP‑1, který podáním gliptinu normalizujeme, má řadu zajímavých účinků nejen na metabolismus glukózy, ale i na zlepšení lipidů, ve vyšších dávkách je zde i efekt kardioprotektivní a nefroprotektivní. Čím dříve dosáhneme uspokojivé kompenzace, tím více předejdeme komplikacím. Proto je potřeba pacienty s DM2T léčit dříve a daleko intenzivněji, stejně jako všechny pacienti s RF KVO,“ vysvětlil.

Proč volit gliptiny?

Gliptiny jsou léky, které díky inhibici enzymu štěpícího GLP‑1 prodlužují poločas endogenního GLP‑1 a vedou ke snížení hlavně postprandiální glykémie. K výhodám gliptinů patří:

• dobrá antidiabetická účinnost,
• neutrální vliv na hmotnost,
• nezvyšují riziko hypoglykémie,
• málo NÚ,
• podávání 1× denně,
• možnost použití u renální insuficience,
• možnost použití u jaterní insuficience,
• výhodné použití u starších pacientů.

Všechny tři nejvíce používané gliptiny (sitagliptin, vildagliptin a linagliptin) jsou k dispozici i ve fixních kombinacích s metforminem. Právě gliptiny by měly postupně nahradit deriváty SU, které sice také zvyšují sekreci inzulinu, ale na rozdíl od gliptinů mohou zvýšit riziko hypoglykémie, zvyšují hmotnost a mají více lékových interakcí, což zvyšuje riziko NÚ.

„Co se týče účinnosti, vidíte, že účinnost gliptinů je naprosto srovnatelná s deriváty sulfonylurey, takže můžeme bez problémů převádět naše pacienty z derivátů sulfonylurey na gliptiny,“ uvedl k účinnosti gliptinů prof. Haluzík (viz graf 1). Hlavním důvodem upřednostnění gliptinů před deriváty SU je jejich bezpečnost (viz graf 2).

Např. riziko hypoglykémie je v případě SU o celých 27 procent vyšší než v případě sitagliptinu. Právě to je podle prof. Haluzíka hlavní důvod, proč prakticky u všech pacientů, zejména u těch rizikových a starších, preferovat gliptiny.

Přednosti vildagliptinu potvrdila studie VERIFY (Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of DM2T), která hledala odpověď na otázku, zda farmakoterapii DM2T začínat časnou kombinační léčbou. Primárním cílem této pětileté studie bylo, zda budou pacienti profitovat z časné kombinační léčby (met + vilda) hned po stanovení diagnózy. Sekundárním cílem bylo srovnání této kombinační léčby se sekvenční intenzifikací. Výsledky ukázaly, že časná kombinace zaznamenala 49procentní snížení rizika primárního selhání léčby a prodloužila čas do selhání léčby o 61,9 měsíce (vs. 36,1 měsíce na iniciální monoterapii metforminem). Podstatně účinnější byla tato kombinační léčba, i pokud se jedná o úspěšnost dosažení cílového HbA1c pod 6,5 %. Důležité byly poznatky ohledně bezpečnosti léčby, která byla srovnatelná mezi placebem a přidaným gliptinem.

„Studie VERIFY přinesla první jednoznačný důkaz pro přínos časné kombinační léčby, na čemž se v roce 2019 shodly ADA a EASD, které ji zmínily v mezinárodních doporučeních jako studii, která prokázala, že časná kombinační léčba je prospěšná nejen v kompenzaci diabetu ale také pokud jde o dobu trvání iniciální léčby,“ uvedl prof. Haluzík.

Na základě konsensu ADA/EASD z roku 2022 již není metformin jednoznačným lékem první volby, stále častěji je doporučována kombinační terapie a kardio‑ a nefroprotektivní léky, tady glifloziny a někteří agonisté GLP‑1. „V podmínkách ČR stále z hlediska úhrady začínáme léčbu metforminem, nicméně terapii bychom měli individualizovat a léčit všechny rizikové faktory. První doporučenou injekční léčbou již není inzulin, ale agonisté GLP‑1. Stále větší důraz je kladen na léčbu obezity jako nejúčinnější přístup ke zlepšení kompenzace, případně dosažení remise u diabetiků 2. typu. Optimální je hned zpočátku použít co nejúčinnější léčbu, což v našich podmínkách znamená pacienta dostat co nejdříve na kombinační terapii např. metforminem s gliptiny,“ shrnul aktuální situaci prof. Haluzík.

O tom, kdy nasadit gliptiny, rozhodují nejen patofyziologická hlediska, ale i úhradová, která se pomalu začínají překrývat. „Časným nasazením gliflozinů pacientům, kteří nesplňují kritéria úhrady agonistů GLP‑1 a gliflozinů, můžeme dosáhnout velmi účinného zlepšení kompenzace diabetu. Gliptiny můžeme použít přidáním do kombinační léčby u pacientů s neuspokojivou kompenzací metforminem. Jsou bezpečnou terapií u nemocných s jaterní či renální insuficiencí. Určitě bychom jimi měli co nejdříve, zejména u starších pacientů s výskytem hypoglykémií, nahradit deriváty sulfonylurey. Vhodnými kandidáty na léčbu gliptiny jsou také pacienti netolerující léčbu metforminem a všichni starší diabetici, pro něž je léčba gliptiny bezpečná s minimálním výskytem nežádoucích účinků,“ uvedl prof. Haluzík.

„Léčba diabetu 2. typu by měla být jednoduchá a měla by ovlivňovat oba základní patofyziologické mechanismy – inzulinovou rezistenci i inzulinovou sekreci, čehož dosáhneme kombinací metforminu např. s gliptiny. Zároveň je nutná intenzivní intervence všech dalších rizikových faktorů, zejména hypertenze, obezity a dyslipidémie. U mnoha pacientů lze cíle dosáhnout klasickými léky, jako je metformin a gliptiny, které skutečně mohou vést k optimální kompenzaci bez zvýšení hmotnosti a bez zvýšení rizika hypoglykémie. Časná kombinační léčba je pro pacienty výhodná, protože může významně zpomalit progresi DM2T a rozvoj chronických komplikací,“ uzavřel prof. Haluzík se zdůrazněním, že pacient by se měl vždy na léčbě podílet zvýšenou fyzickou aktivitou a optimální dietou.