Zvýšené cholestatické enzymy signalizují více než jen jaterní onemocnění

Cholestáza je v dnešní době vnímána jako komplexní metabolicko‑zánětlivý syndrom s dopady na játra, kardiovaskulární systém i celkové zdraví pacienta. Odborníci na 53. májových hepatologických dnech v rámci satelitního sympozia podpořeného společností PRO.MED.CS Praha a. s. upozornili na význam cholestatických markerů, zejména GGT a ALP, u pacientů s metabolicky asociovanou steatotickou chorobou jater i na možnou roli kyseliny ursodeoxycholové v prevenci komplikací spojených s rychlou redukcí hmotnosti a léčbou agonisty receptoru pro GLP‑1.

Cholestáza je porucha, při které je narušena tvorba žluči v játrech nebo její odtok do duodena. Je charakterizována zvýšenou akumulací žlučových kyselin, oxidačním stresem a dalšími patofyziologickými ději. „Klasicky byla cholestáza chápána jako ‚mechanický‘ problém, avšak dnes ji vnímáme jako poruchu komplexní signální sítě ovlivňující řadu dalších faktorů s řadou dalších konsekvencí. Jedná se o metabolicko‑zánětlivé onemocnění, které ovlivňuje nejen játra a žlučové cesty, ale také mikrobiom, střevo a další signalizační kaskády a záněty v našem organismu,“ vysvětlil v úvodu doc. MUDr. Václav Šmíd, Ph.D., ze IV. interní kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Cholestáza představuje heterogenní klinický syndrom, nikoli jednu nozologickou jednotku. Jedná se o poruchu komplexní signální sítě. Společným jmenovatelem je porucha toku žluči a žlučových kyselin. Přispívá k zánětu, fibróze a progresi jaterního onemocnění.

Cholestatické laboratorní či histologické znaky se mohou překrývat napříč různými etiologiemi, proto je nezbytná pečlivá diferenciální diagnostika – od vzácných genetických a autoimunitních onemocnění až po časté získané příčiny (léky, obstrukce žlučových cest atd.). Myslet je v této souvislosti také potřeba na metabolicky asociovanou chorobu jater (MASLD).

Pacientů s metabolicky asociovanou chorobou jater přibývá

Ke klinickým markerům cholestázy patří zejména ALP (alkalická fosfatáza) a GGT (gama‑glutamyltransferáza), která je i známkou abúzu alkoholu a zvýšeného oxidačního stresu. Nejčastější příčinou zvýšených markerů GGT nebo ALP je právě MASLD. Data uvádějí, že až 40 procent pacientů s MASLD má cholestatický nález, a právě ti mají vyšší riziko metabolických komorbidit, jako je diabetes, hypertenze nebo jaterní fibróza.

V této souvislosti doc. Šmíd upozornil na setrvalý nárůst prevalence MASLD, který potvrzují např. recentní data z USA (NHANES 2017–2020), kde nějakou formu steatotického onemocnění jater má téměř 40 procent obyvatel (MASLD 32,45 %, MetALD 2,56 %).

Globální epidemiologická data potvrzují vysokou prevalenci pokročilých forem MASLD u pacientů s DM2T. V USA a západní Evropě je to přes 68 procent, ve východní Evropě dokonce nad 80 procent. „U všech pacientů s diabetem 2. typu bychom měli zvážit riziko přítomnosti MASLD, které významně stoupá s délkou trvání diabetu. I když přesný počet pacientů s MASLD v ČR není znám, odhadem se jedná o 2–3 miliony osob dospělé populace. Jen na základě studie post‑MONICA má zvýšené jaterní testy 20 procent dospělých (30 % mužů),“ uvedl se zdůrazněním, že zvýšená aktivita jaterních testů není benigním stavem. K možným klíčovým mechanismům jeho vzniku patří:

• dysregulace receptoru FXR, která vede ke zvýšené lipogenezi, zánětu a fibrogenezi a představuje významný terapeutický cíl,
• akumulace a následná toxicita žlučových kyselin způsobující mitochondriální poškození. Zároveň indukuje apoptózu hepatocytů a přispívá k progresi jaterního onemocnění,
• role střevního mikrobiomu, který moduluje metabolismus žlučových kyselin (sekundární ŽK), ovlivňuje FXR signalizaci a podílí se na vzniku endotoxémie a systémového zánětu.

Cholestatický vzorec jaterních testů u MASLD je relativně častý a je spojen s vyššími riziky jaterních komplikací. „Máme‑li pacienta se zvýšenou aktivitou GGT, měli bychom vyvinout maximální snahu, abychom tuto aktivitu snižovali všemi dostupnými prostředky, i z toho důvodu, že tito pacienti mají mnohem častější pokročilou fibrózu, častější dekompenzace a vyšší riziko úmrtí,“ zdůraznil doc. Šmíd. Zároveň upozornil na význam FLI (Fatty Liver Index – BMI, obvod pasu, GGT a TAG), kde každý decil zvyšuje riziko infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Právě kardiovaskulárními příhodami jsou pacienti s MASLD ohroženi nejvíce.

FLI zároveň nezávisle predikuje konverzi do DM2T u pacientů s prediabetem. Zatímco pacienti s FLI < 30 progredovali do diabetu jen v 0,3 procenta, u prediabetiků s FLI > 60 to bylo téměř 57 procent. Tento index má jednoznačný výstup pro pacienta: varování před riziky DM2T, možnosti oddálení vzniku diabetu a motivaci ke změně životního stylu.

„Cholestatický vzorec je relativně častý, není to benigní situace, má celou řadu klinických konsekvencí a naší snahou by mělo být co nejefektivněji a nejvýrazněji snižovat aktivitu cholestatických jaterních enzymů,“ shrnul doc. Šmíd.

GGT pod lupou

„GGT kóduje nejméně sedm genů přítomných v celé řadě orgánů a v tkáních s exkretorickou nebo absorpční funkcí. Aktivita GGT záleží na BMI, viscerální adipozitě, etnicitě, kouření a alkoholu. GGT je tvořena v hepatocytech i v cholangiocytech v endoplazmatickém retikulu. Je markerem cholestázy, včetně mikrocholestázy z expanze hepatocytů při steatóze jater, abúzu alkoholu a zejména zvýšeném oxidačním stresu,“ připomněl prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze. Jak dále vysvětlil, GGT štěpí extracelulární glutathion (GSH) na γ‑glutamát a dipeptid cysteinyl‑glycin, čímž recykluje cystein pro resyntézu glutathionu uvnitř buňky.

Při MASLD dochází k depleci intracelulárního glutathionu v důsledku jeho vyšší spotřeby a nižší produkce (fyziologicky až 10 g denně). Zvýšená koncentrace GGT je kompenzatorním mechanismem, jak zvýšit jeho množství v buňce. Nadprodukce cysteinyl‑glycinu u pacientů s vyšší GGT je však příčinou vyšší produkce kyslíkových radikálů a vede např. k vyšší oxidaci LDL cholesterolu.

GGT je přítomna kromě jater i v ateromatózních plátech. Korelaci aktivity GGT a aterosklerózy karotid ukázala práce potvrzující, že nemocní s MASLD mají vyšší výskyt karotické aterosklerózy. Nicméně pacienti s vyšší GGT mají i vyšší riziko arteriální hypertenze, atriální fibrilace, chronického srdečního selhání, dyslipidémie, CHOPN, chronického renálního selhání, fraktur, demence, Alzheimerovy nemoci, epilepsie nebo intrakraniálních tumorů. GGT koreluje s rizikem nádorových onemocnění, například GGT1 genový polymorfismus je asociován s chronickou pankreatitidou a rizikem karcinomu pankreatu. V největším riziku jsou jedinci s MASLD a elevací GGT.

Jak prof. Vítek upozornil, prevalence elevace jaterních enzymů v běžné české populaci nad 40 let věku činí u GGT 18,4 procenta (28,9 % muži, 8,9 % ženy), ALT/AST/GGT 20,7 procenta (32,6 muži, 9,7 % ženy). Podle české studie post‑MONICA (2015‑2018) má vyšší GGT téměř třetina mužů a desetina žen. Vyšší GGT je asociována s vyšší mortalitou u mužů i u žen, obzvláště u pacientů mladších 30 let, a dokonce i mírně zvýšená GGT je rizikovým faktorem pro všechny příčiny úmrtí.

Kyselina ursodeoxycholová snižuje aktivitu GGT

O vlivu UDCA na snížení GGT již existuje řada dat. Profesor Vítek prezentoval menší českou studii probíhající na 1. LF UK a VFN v Praze po dobu šesti měsíců (The effect of UDCA on parameters affecting cardiovascular morbidity and mortality in MASLD patients), která by měla být publikována v letošním roce. Ta potvrdila v průměru pokles GGT z 2,74 na 1,6 a ALT z 0,95 na 0,72 po půl roce léčby UDCA.

Jak prof. Vítek vysvětlil, UDCA zvyšuje přes transkripční faktor Nrf2 syntézu glutathionu působením na tyto enzymy:

• GCL (glutamát‑cystein ligáza): UDCA zvyšuje expresi tohoto enzymu, který je nejužším hrdlem celé syntézy GSH.
• Glutathionreduktáza: Aktivuje enzym, který „dobíjí“ oxidovaný glutathion (GSSG) zpět na funkční redukovanou formu (GSH).

Dále UDCA specificky zvyšuje aktivitu enzymu methionin adenosyltransferázy (MAT) nezbytné pro metabolismus methioninu, který je zdrojem cysteinu pro tvorbu glutathionu.

„GGT je důležitým markerem jaterních nemocí – cholestázy, abúzu alkoholu, MASLD, ale i významným prediktorem kardiovaskulární i celkové morbidity a mortality. Prevalence elevace GGT je v české populaci velmi vysoká a rizikový potenciál zvýšené aktivity GGT bývá bagatelizován. Je velice žádoucí snižovat aktivitu jaterních enzymů režimovými opatřeními a farmakoterapií,“ zdůraznil prof. Vítek.

Cholestáza při redukci hmotnosti

S širokou dostupností GLP‑1 receptorových agonistů (RA) nastala nová éra hubnutí. Na to, jaký má rychlá redukce hmotnosti vliv na cholestázu, se ve své přednášce zaměřil MUDr. Štěpán Šembera, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky FN Hradec Králové. Jak připomněl, prevalence litiázy v populaci se pohybuje mezi 5,9–21,9 procenta a jejím rizikovým faktorem je například vysoký BMI a ženské pohlaví. U obézních osob se vyskytuje až ve 30–50 procentech, vysoký BMI je rizikem vzniku symptomatické litiázy. Rizikové jsou i opakované poklesy a nárůsty hmotnosti, přičemž záleží na rychlosti hubnutí.

Podle dat z roku 1998 ztráta hmotnosti o více než 1,5 kg/týden (6 kg/měsíc, 36 kg/půl roku) v důsledku diety pod 800 kcal/den nebo bariatrie představuje riziko vzniku litiázy. Onemocnění se objeví až u 40 procent osob, ve 40 procentech se jedná o symptomatickou litiázu. Jak ale MUDr. Šembera upozornil, riziko začíná narůstat již při týdenním poklesu hmotnosti mezi 1–1,5 kg. „Víme, že tomu lze předcházet. Evropská asociace pro studium jater (EASL) již v roce 2016 ve svých doporučeních uvedla, že užívání UDCA může riziko vzniku litiázy snižovat. Obecně je UDCA doporučována po dobu hubnutí alespoň v dávce 500 mg/den,“ vysvětlil.

Jedním ze známých GLP‑1 RA je semaglutid, který přináší pokles hmotnosti až o 15 procent. „Díky tomu, že je na trhu již dlouho, jeho patentová ochrana v Evropě skončí patrně v roce 2031. V některých zemích, kde již skončila (Indie, Čína, Kanada), se měsíční dávka prodává za 8 dolarů. Během pěti let tedy můžeme mít mnohem vyšší používání tohoto léku. V ČR jej již nyní užívá cca 100 000 obyvatel,“ připomněl. Dalším hojně používaným lékem je např. tirzepatid – modernější a novější duální agonista GLP‑1 a GIP, který přináší pokles hmotnosti až o 20 procent.

V této souvislosti se MUDr. Šembera zaměřil na problematiku cholelitiázy a cholecystektomie u těchto léků. Metaanalýza 113 RCT (n = 33 167 vs. 26 683 kontrol) po 42 týdnech léčby GLP‑1 RA ukázala, že tato léčba byla asociována se zvýšeným rizikem výskytu cholelitiázy. Další populační studie z UK zaměřená na antidiabetika (n = 71 369 uživatelů mj. GLP‑1 RA), průměrné sledování 3,2 roku (227 994 pacientoroků) potvrdila u uživatelů GLP‑1 RA dvojnásobný výskyt hospitalizací pro cholelitiázu a dvakrát vyšší výskyt cholecystektomií. Další studie přímo hodnotící výskyt litiázy po zahájení léčby GLP‑1 RA (u pacientů byla před zahájením léčby tato nemoc vyloučena) ukázala, že 34 procent uživatelů GLP‑1 RA vytvořilo při terapii cholecystolitiázu.

Jak MUDr. Šembera upozornil, zanedbatelné není ani riziko komplikací, které např. u symptomatické litiázy činí 0,5–3 procenta ročně, polovina symptomatických případů rekuruje. Cholecystitida probíhá komplikovaně dokonce v 10–30 procentech případů.

UDCA v prevenci litiázy

Riziko vzniku litiázy u rychle hubnoucích osob může snížit UDCA. To potvrdila metaanalýza 14 RCT studií (n = 3 619 nemocných, 2 292 s UDCA vs. 1 327 kontrol), která ukazuje, že u uživatelů UDCA bylo riziko litiázy sníženo na pouhých osm procent oproti 38 procentům v kontrolní skupině. V případě symptomatické litiázy kleslo riziko u uživatelů UDCA na 2,8 procenta oproti téměř 11 procentům u kontrol.

Ačkoli podle slov MUDr. Šembery nemáme žádná data ani studie, na jejichž základě bychom mohli přidání UDCA ke GLP‑1 RA doporučit, víme, že nemocní, kteří mají anamnézu litiázy, by v případě užívání GLP‑1 RA měli velmi vysoké riziko progrese tohoto onemocnění. Vyšší riziko je i při poklesu hmotnosti 1,5 kg/týdně, při výskytu cholestatických lézí a u žen, diabetiků a jedinců s BMI > 40 kg/m². „Je ale otázkou, zda jsme schopni z velké skupiny uživatelů GLP‑1 RA vyseparovat ty, kteří jsou ve velmi vysokém riziku a kterým by se vyplatilo k prevenci litiázy UDCA podávat,“ říká s tím, že zkušenosti z klinické praxe profit užívání UDCA potvrzují. Jako příklad uvedl recentní kazuistiku své pacientky.

Kazuistika: žena 46 let – od 6/2025 na tirzepatidu s poklesem hmotnosti 6–6,5kg/týden, iniciální hmotnost 192 kg, BMI 66 kg/m², 10/2025 biliární kolika, stp. CHCE v 17 letech, arteriální hypertenze, bil. 9, ALT 1,4, AST 1,3, GGT 2,3, ALP 2,2. Ultrazvuk ukázal hepatocholedochus 10–11 mm, bez litiázy.

„V době návštěvy naší ordinace kvůli elastografii v březnu 2026 žena již pět měsíců neužívala GLP‑1 RA pro rizika dalších hepatopatických komplikací, avšak důslednou dietou a ve spolupráci s nutričním specialistou byla schopna držet pokles hmotnosti 6 kg za týden i nadále (celková ztráta hmotnosti 45 kg, BMI 52 kg/m²). Ačkoli bylo vyšetření limitované, závěr odpovídal normě (ekvivalent metavir skóre F0–1). Vzhledem ke kombinaci rychlého poklesu hmotnosti a přítomnosti cholestatické hepatitidy jsme indikovali podávání UDCA 500 mg/den, a to po dobu redukce hmotnosti a následně další tři měsíce,“ popsal s tím, že kontrolní vyšetření ukázalo výrazné zlepšení až normalizaci jaterních enzymů.

„EASL doporučuje podávání UDCA v prevenci vzniku cholelitiázy u osob s rychlým poklesem hmotnosti, zejména po bariatrické chirurgii a při velmi nízkém kalorickém příjmu. Riziko litiázy je zvýšené u žen, nemocných s diabetem a u osob s BMI > 40 kg/m². Nové léky GLP‑1 RA zvyšují riziko vzniku cholelitiázy, která je významnou zdravotní komplikací s nezanedbatelnou morbiditou a letalitou při jejím řešení. Proto by mělo být zváženo podávání UDCA v dávce 500–600 mg/den,“ shrnul MUDr. Šembera.