Nadějí pro relabující a refrakterní lymfomy se zdají být imunoterapeutické přístupy

Zasedání se konalo 20.–21. 3. 2019 v hotelu Don Giovanni v Praze, jako zahraniční řečníci vystoupili Greg Nowakowski, M.D., z Mayo Clinic, Rochester (USA), a Davide Rossi, M.D., PhD, Institut onkologického výzkumu Bellinzona (Švýcarsko).

Poptávka po nových možnostech léčby refrakterního a relabujícího DLBCL

Jako první host vystoupil dr. Greg Nowakowski z Mayo Clinic v Rochesteru. DLBCL popsal jako onemocnění s nejistou prognózou, deset let přežívá zhruba 50 procent pacientů. V současnosti se jako indukční léčba podává rituximab a chemoterapie (R‑CHOP), zhruba 60 procent pacientů však zrelabuje, polovina z těchto pacientů podstoupí transplantaci kostní dřeně a ti, kteří ji podstoupit nemohou nebo u nich selže, jsou kandidáty terapie CAR T‑lymfocyty (CART), která vede asi u 25–30 procent z nich k úzdravě. Ostatní dosahují přežití několik měsíců. Pro tyto pacienty se hledá nová terapie, testovanou možností je posílení chemoterapie (např. podávání everolimu adjuvantně, studie PILLAR‑2), navýšení rituximabu (studie HOVON), nahrazení protilátky proti CD20 jinou protilátkou (obinutuzumabem, studie GOYA), přidání nové látky (lenalidomidu, studie REMARC). I když některé studie přinesly úspěchy, zásadní posun v léčbě zatím nenastal. R‑CHOP zůstává standardem současné léčby. Ukazuje se, že je potřeba pacienty stratifikovat podle agresivity onemocnění, odvíjející se od původu DLBCL, respektive zralosti klonálních lymfocytů. Rozeznáváme podtypy ABC DLBCL (aktivovaný, s již přestavěnými geny pro imunoglobuliny) a GCB DLBCL (germinální, naivní). Ve studiích testujících experimentální léčbu dosahuje lepších výsledků terapie lymfomů typu GCB než typu ABC. Konkrétně byly zmíněny studie s bortezomibem (inhibitor NF‑κB, studie PYRAMID, REMoDL-B), ibrutinibem (inhibitor BTK, studie PHOENIX), lenalidomidem (inhibitor IL‑6/IL‑10 signalizace, studie ROBUST), režimem DA‑EPOCH‑R (CALGB). U pacientů s high grade/double hit lymfomy (s MYC a BCL2 a/nebo BCL6 mutací) se volí intenzivní chemoterapie s novými látkami a postupuje se s ohledem na věk – pacienti mladší 60 let dostávají R‑CODOX‑M/IVAC a pacienti starší R‑CHOP, ev. následovanou transplantací kostní dřeně nebo DA‑EPOCH‑R. Experimentálně se testuje venetoclax (inhibitor Bcl‑2). V poslední části přednášky dr. Nowakowski předložil grafy znázorňující, jaký čas uplyne od stanovení diagnózy po nasazení léčby (studie Mayo, LYSA, GOYA), a grafy výsledků léčby zahájené do 14 dnů od stanovení diagnózy oproti léčbě zahájené později, kterými demonstroval, že i prodlení s léčbou je velký problém k řešení. Ve své druhé přednášce se dr. Nowakowski věnoval otázce hodnocení nové terapie a postupů. Za zásadní byly označeny parametry EFS24 (přežití bez událostí během posledních 24 měsíců) a PFS24 (přežití bez progrese během posledních 24 měsíců).

Problematikou léčby refrakterního a relabujícího DLBCL (R/R DLBCL) se ve své přednášce zabýval i MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., z I. interní kliniky 1. LF UK a ÚHKT v Praze. Pacienty s R/R DLBCL definoval (podle studie SCHOLAR‑1) jako pacienty s progresivní chorobou kdykoli v průběhu léčby nebo se stabilní chorobou jako nejlepší odpovědí po nejméně čtyřech cyklech 1. linie či alespoň dvou cyklech další linie nebo relabující méně než 12 měsíců po transplantaci. Pacienti, kteří nejsou k transplantaci indikováni, jsou léčeni pouze záchrannou chemoterapií, přičemž režim paliativní (obsahující pouze maximálně dvě cytostatika) má účinnost srovnatelnou s intenzivním režimem. Dále porovnával pacienty s DHL (double hit lymphoma, převážně se jedná o buňky z germinálního centra) a DEL (double expressor lymphoma, exprese se zvyšuje alternativním mechanismem, např. amplifikací). Vyjmenoval nová testovaná terapeutika – nová cytostatika, monoklonální protilátky (bispecifické – např. anti‑CD20‑TCB, anti‑CD30 a anti‑CD20/CD3 – mosunetuzumab), inhibitory BCR, Bcl‑2 (Bcl‑2+, DHL) a imunomodulátory (ABC, non‑GC). Jako další možnost zmínil imunotoxin anti‑CD79B – polatuzumab vedotin s konjugovanou složkou cytostatika v těle monoklonální protilátky. Zmínil i použití CART a nežádoucí účinky, které jsou s léčbou často spojeny. Studie s novými léky jsou nepřehledné, ale zdá se, že vedou aktivní imunoterapeutické přístupy.

Monitorace léčby pomocí cirkulujících T buněk

Cirkulující nádorové buňky byly tématem přednášky dr. Davida Rossiho z Institutu onkologického výzkumu ve švýcarské Bellinzoně. Vysvětlil rozdíl mezi cirkulující volnou DNA (cfDNA) a cirkulující nádorovou DNA (ctDNA), pro kterou je charakteristická přítomnost somatických mutací. Pro další analýzu je zásadní čistota izolované DNA, 32 ng minimálně. Dále zmínil konkrétní klinická využití: monitorací v čase lze soudit, zda je léčba efektivní nebo zda nehrozí relaps onemocnění; genotypizací lze odhalit mutace spojené s rezistencí vůči léčbě. Metodu porovnal s PET/CT, které vykazuje vysokou negativitu (30 %) a vysokou falešnou pozitivitu (50 %).

CAR T‑buněčná terapie – současné místo v léčbě lymfomů

Další téma přednesl doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D., z FN Plzeň. CAR T‑lymfocyty jsou lymfocyty uměle vybavené CAR (chimerickými antigenními receptory). CAR je fúzní protein, který sestává z vazebné části a intracelulární signální části. Vazebná část váže patologický (nádorový) antigen, a tak aktivuje signalizační část, což vede k aktivaci lymfocytu. Aktivovaný lymfocyt uvolní cytotoxické molekuly (perforin, granzymy), prozánětlivé cytokiny (IL‑2, IFNγ, TNFα) a spustí expresi pro‑apoptotických genů. Nádorové buňky jsou přitom likvidovány jednak přímo působením CAR-lymfocytů, jednak pomocí ostatních imunokompetentních buněk mobilizovaných do nádorového mikroprostředí. Pro léčbu refrakterního/ relabujícího DLBCL jsou k dispozici tři CD19 specifické CART produkty: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), tisagenlecleucel (Kymriah) a lisocabtagene maraleucel (liso‑cel). Ve studiích (ZUMA‑1, JULIET, TRANSCEND) dosahují CAR T‑terapeutika lepších výsledků než záchranná chemoterapie (studie SCHOLAR‑1), vyjádřených pomocí ORR (podílu pacientů, kteří na léčbu odpověděli) a celkového přežití v jednom roce od zahájení léčby. Výroba CART trvá 10–28 dní, během ní mohou pacienti dostávat „bridging“ terapii. Dále dostávají lymfodepleční terapii, nejčastěji podáváním cyklofosfamidu s fludarabinem (eliminace Treg, cytokinů). Podání CART spouští systémovou zánětlivou reakci, při které stoupá produkce CRP, ferritinu, prozánětlivých cytokinů, cytokinů stimulujících růst buněk. A tak je běžnou součástí CAR terapie i CRS (syndrom z uvolnění cytokinů), projevující se horečkami, myalgiemi, nauzeou, hypotenzí. Dobře přitom reaguje na tociluzumab (anti‑IL‑6R). Mezi další možné nežádoucí účinky patří syndrom nádorového rozpadu a neurologická toxicita, u které se o mechanismu vzniku spekuluje – možný je vliv aktivace endotelu, a tak narušení hematoencefalické bariéry s průnikem cytokinů a CAR T‑lymfocytů do CNS. Ta postihuje asi 40 procent pacientů, přičemž fatální události nastávají u zhruba tří procent, časově se rozvíjejí většinou v řádu dní, mohou i v řádu hodin. Další nežádoucí účinky mohou nastat následkem zkřížené reaktivity se zdravými buňkami, v případě CD19 specifické CART s následkem protrahované aplazie B lymfocytů a hypoglobulinémie. I přes relativní léčebnou úspěšnost CART u R/R DLBCL dosahujeme dlouhodobé kontroly pouze u 40 procent pacientů. Limity CART jsou dány řadou faktorů – ztrátou exprese CD19 na nádorových buňkách, inhibicí CART nádorem, poškozením T lymfocytů opakovanými chemoterapiemi. Zvýšení efektivity je možné namířením proti jiným antigenům (např. CD22), případně duální specificitou, kombinací CART s checkpoint inhibitory nebo využitím univerzálních alogenních CAR T‑lymfocytů. Každopádně prognóza pacientů s progresí po CART je špatná, medián přežití je 5,3 měsíce. Náklady na samotný lék se pohybují řádově ve statisících USD na pacienta, navyšují se započítáním aferézy, lymfodepleční terapie a nákladů na řešení toxicity. V současnosti probíhají studie srovnávající účinnost CART oproti záchranné chemoterapii následované autotransplantací (ZUMA‑7, TRANSFORM, BELINDA). Nyní se hledají postupy pro zvýšení efektivity a snížení toxicity CART. Aktuálně byla CART schválena pro léčbu R/R DLBCL po dvou a více liniích terapie, běží studie směřující CART do 2. linie léčby. CART se studují i u jiných typů lymfomů, mnohočetného myelomu a CLL.

Brentuximab vedotin v terapii periferních T lymfomů

Brentuximab vedotin je monoklonální protilátka namířená proti CD30, je konjugována s MMAE (monomethylauristatinem E), což je inhibitor polymerizace mikrotubulů. O biologii CD30 a brentuximabu hovořila MUDr. Kateřina Kamarádová a o výsledcích klinické studie ECHELON‑2 testující brentuximab vedotin u pacientů s periferními T lymfomy MUDr. David Belada, Ph.D., z Fingerlandova ústavu patologie FN Hradec Králové. Receptor CD30 patří do rodiny TNF, nachází se na aktivovaných T lymfocytech CD4+ a CD8+ (hlavně Th2) a dále na aktivovaných imunoblastech. Aktivace CD30 má antiapoptotický efekt. Nadměrná exprese D30 vede k autoaktivaci i v nepřítomnosti ligandu. V patologii je exprese CD30 pozitivní u ALCL, dále je kolísavá u cHL, PTCL‑NOS (u 50 %), AITL (u cca 20 %), extranodálního NO/T lymfomu, ATLL, CTCL (kožního T lymfomu) a CD30‑DLBCL. Navázání brentuximab vedotinu má účinek přímý cytotoxický, přes CD30 proliferační nebo apoptotický. Po apoptóze buňky působí MMAE i na okolní mikroprostředí. Již byly popsány mechanismy rezistence – konstitutivní aktivace dráhy NF‑kB, zvýšení produkce transportních proteinů, downregulace CD30. Standardní terapií periferních T lymfomů je režim CHOP‑21. U 50 procent nemocných je však pozitivní exprese CD30, u těch má tedy smysl léčba brentuximab vedotinem. ECHELON‑2 je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie, nyní hodnocená ve fázi III. Porovnávána byla účinnost přidání brentuximab vedotinu k chemoterapii a vlastní chemoterapie (režim CHOP). Ukázalo se, že podání brentuximabu s chemoterapií vede k signifikantnímu zlepšení PFS (přežití bez progrese) a OS (celkového přežití). V USA byl brentuximab vedotin v kombinaci s CHOP již schválen pro nemocné s neléčeným sALCL nebo jiným CD30 pozitivním PTCL včetně AITL a PTCL‑NOS. V ČR zatím nemá v této indikaci úhradu.

Zdroj: MT