ECTRIMS 2013: O RS nevíme zdaleka vše

Dánská Kodaň byla v historii kongresů Evropského výboru pro výzkum a léčbu roztroušené sklerózy (ECTRIMS) podruhé místem tohoto odborného setkání, které je současně i výroční konferencí Rehabilitace při roztroušené skleróze (RIMS). 29. kongres ECTRIMS a 18. RIMS se konal v centru Bella na počátku října letošního roku.

Poprvé se kongres ECTRIMS v Kodani konal v roce 1996, kdy jej navštívilo 700 účastníků, letos to bylo minimálně desetkrát více. Tenkrát zde byly představeny první léčebné úspěchy s interferonem β‑1b, které znamenaly průlom v léčbě a prognóze nemocných. Od té doby bylo vyvinuto a do praxe uvedeno několik dalších účinných přípravků. Z beznadějného onemocnění, které postupně a různým tempem invalidizovalo pacienty, se stává choroba, která je ve značném procentu léčebně ovlivnitelná, jejíž průběh lze často výrazně zpomalit a oddálit disabilitu nemocných. I z jiných oborů je známo, že nové léčebné možnosti a úspěchy přilákají více zájemců o obor, a roztroušená skleróza (RS) není výjimkou. V posledních letech se zavádějí i další rehabilitační a psychosociálně podpůrné prvky do léčby RS, a to především ku prospěchu nemocných.

Možnost volby a správné rozhodnutí

Více léčebných možností s sebou nese i nutnost správného rozhodnutí, jaký lék je pro kterého pacienta vhodný, jaké mu přinese výhody a s jakými riziky je jeho aplikace spojena. Srovnání dostupných léků přednesli na semináři v kodaňském centru Bella B. Kieseier (Düsseldorf, Německo) a R. Fox (Cleveland, USA). R. Fox podotkl, že není mnoho studií, které by přímo porovnávaly účinnost (head‑to‑head) jednotlivých léků. Výsledky zatím provedených klinických studií naznačují, že mezi injekčními přípravky (interferony, glatiramer acetát) je více shod než odlišností. V kritériu počtu relapsů za rok (ARR) jeví všechny pokles o zhruba 30 %. Pro volbu přípravku je možné použít jak snášenlivost a komfort u konkrétního nemocného, tak i preference samotného pacienta – zda bude přípravek aplikovat denně, jednou či vícekrát týdně, subkutánně nebo intramuskulárně. Se všemi typy přípravků jsou již alespoň dvacetileté zkušenosti a patří k bezpečným lékům; závažnější nežádoucí účinky se objeví u malé části nemocných a jsou většinou dobře zvládnutelné. U interferonů je poměrně častý flu‑like syndrom (50–60 %), který ustoupí po několikaměsíční aplikaci. V 10 až 30 % se objeví deprese, která však je předvídatelná a léčitelná. U glatiramer acetátu (GA) bývají přítomny reakce v místě vpichu, jimž lze předejít správnou injekční technikou a následným ošetřením kůže.

Dále R. Fox uvedl srovnání tří v současnosti dostupných perorálních přípravků podle klinických studií fáze III (BG‑12 je zatím schválen FDA, EMA si vyžádala další informace).

Nežádoucí účinky BG‑12 (dimetyl fumarát, DMF) spočívají především v kožní senzibilizaci a následné alergické reakci (do 30 %), dále v gastrointestinálních potížích, zejména ve smyslu refluxní choroby zhoršené současným užitím kyseliny acetylsalicylové. Nejvážnějším, ale velmi vzácným nežádoucím účinkem je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML, 4 ze 170 000 pacientů), pro niž svědčí protrahovaná lymfopenie.

Fingolimod zvyšuje při úvodním podání riziko srdečních příhod, proto je nutné u rizikových pacientů v prvních 24 hodinách monitorovat EKG. Předchozí srdeční potíže jsou kontraindikací pro podání fingolimodu. V 9 % případů dochází k infekci herpetickými viry a vzrůstá riziko makulárního edému zejména u nemocných s diabetickou uveitidou a nemocných nad 50 let.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem teriflunomidu je teratogeneze, proto je nutné u mladých žen zajistit spolehlivou antikoncepci po celou dobu užívání a po dva měsíce po ukončení léčby. V průběhu ECTRIMS byly prezentovány výsledky sledování žen, které otěhotněly při užívání teriflunomidu, a počet zjištěných vrozených vad byl vyšší, avšak nikoli dramaticky. Do února 2013 se vyskytlo celkem 280 těhotenství u žen léčených teriflunomidem nebo do dvou měsíců po ukončení léčby. 23 % žen porodilo, ve 27 % následoval potrat (49 vyvolaných a 27 spontánních bez zjištěných abnormalit plodu).

U 128 těhotenství se nepodařilo zjistit, jak skončila: 51 z nich ještě probíhalo, u 48 výsledek nezjištěn a ve 28 případech byl přerušen kontakt. Bylo zjištěno celkem 11 vrozených vad/odchylek: prematurita s tvarovou malformací tibie, akranie, Fallotova tetralogie, pylorostenóza, defekt síňového septa, vezikoureterální reflux, mírná renální dysplazie, makrosomie, tříselná hernie, nezralost s poporodními komplikacemi a bez nich. Statisticky zhodnoceno: závažnější vrozené vady se objevily v 3,9 %, tedy u 6 gravidit. Podle řečníků (K. Hellwig) je lépe u mladých žen v plodném věku dát přednost lékům s menším teratogenním rizikem, například GA nebo léku Tecdifera (dimetyl fumarát, DMF, BG‑12).

U teriflunomidu existuje i možnost reaktivace latentní tuberkulózy a vzniku alopecie.

Zatím nejúčinnějším mezi léky dostupnými na trhu se jeví natalizumab, který redukuje o 66 % ARR a o více než 90 % změny v CNS diagnostikované magnetickou rezonancí. Aplikuje se dvanáctkrát do roka při několikahodinové hospitalizaci. Riziko představuje možnost vzniku PML u pacientů s JCV (John Cunningham virus) pozitivitou. Riziko rozvoje PML se zvyšuje s délkou podávání natalizumabu (2 roky a více). Z klinické praxe vyplývá, že existuje korelace mezi vyšší hladinou protilátek v séru a vyvinutou PML.

Téměř u všech přípravků existuje různě vysoké riziko zvýšení jaterních testů. Podle B. Kieseiera zatím neexistují ověřené postupy a doporučení, podle nichž by bylo možné stanovit optimální léčbu „druhé linie“, když dojde k progresi RS při léčbě zvoleným přípravkem. Vyřešit se musí i délka wash‑out období nebo naopak doba, po kterou by se léčba oběma přípravky měla překrývat.

Široké spektrum nových otázek

K velmi živě diskutovaným problémům náležela témata, o nichž se ještě nedávno nehovořilo: zda od léčby čekají lékaři a pacienti stejné výsledky, jak koreluje ARR s progresem disability, jaký význam má mozková atrofie pro prognózu nemocných s RS či vliv psychického stavu na prognózu. Zdá se, že s tím, jak pokračuje výzkum RS a její léčby, se vynořují stále další aspekty, které činí z RS onemocnění přinejmenším hodné pozorného zájmu. Pravděpodobně s každým novým lékem se současně prohloubí i patofyziologické a imunologické porozumění nemoci, ale vyvstanou nové problémy k řešení.

Jsou dosavadní cíle klinických studií (například ARR) skutečně reprezentativní ve smyslu zlepšení prognózy a zpomalení disability? V posledních dvou letech se objevují názory, že je třeba zohlednit celkovou atrofii mozkové tkáně, změny astrocytů a mikroglií, imunochemických imunologických parametrů v nervové tkáni, změny v propustnosti hematoencefalické bariéry a v neposlední řadě i požadavky, přání a otázky samotného nemocného. Ani lék se stoprocentním účinkem totiž nefunguje, když jej nemocný z jakéhokoli důvodu odmítá. Z hlediska compliance a adherence k léčbě mají výhodu perorální léky s minimem nežádoucích účinků, které nelimitují život nemocného a nesnižují kvalitu jeho života.

Glatiramer acetát – zlatý standard u RS

RS je nejčastějším chronickým zánětlivým a autoimunním onemocněním nervové soustavy mladých lidí. Hledání nové léčby, která oddálí invalitidu a prodlouží aktivní část života, aniž by znamenala komplikace v podobě nežádoucích účinků, je stále více než žádoucí. Společnost Teva již před 20 lety přinesla nemocným GA, který doposud patří k účinným lékům první volby, a to i v počátečních stadiích onemocnění, při tzv. CIS (Clinically Isolated Syndrom). Opakovaně se prokazuje skutečnost, že včasná léčba má význam pro další progresi onemocnění. Čím méně relapsů nemocný prodělá a čím menší jsou změny v CNS do začátku terapie, tím lepší prognóza. GA předchází průniku protilátek přes hematoencefalickou bariéru a mírní neuronové ztráty. Přitom u pacientů, kteří zůstávají na léčbě GA již téměř 20 let, dochází ke stabilizaci choroby a jen mírné progresi disability (poster 577, C. Ford a kol.). GA má imunomodulační efekt, což bylo prokázáno na zvířecím modelu, kde GA snížil expresi osteoponinu spojenou se sníženou expresí interleukinu‑17 prostřednictvím vlivu na B‑lymfocyty. Současně tak byla ovlivněna exprese IL‑10 a IL‑30 v CNS. Z toho lze usuzovat, že GA působí proti demyelinizaci CNS (poster 994, S. Begum‑Haque a kol.).

Podle T. Ziemssena (poster 973) z léčby GA profitují i nemocní, kteří byli dříve léčeni jiným přípravkem, který musel být pro nežádoucí účinky vysazen. Novinkou, která čeká na schválení Evropskou lékovou agenturou (EMA), je laquinimod (LAQ). Již v roce 2011 byl na ECTRIMS v Amsterdamu představen na sympoziu, kde přední světoví neurologové prezentovali výsledky studií III. fáze ALLEGRO a BRAVO.

Primárním cílem studie ALLEGRO byl ARR. Bylo prokázáno, že LAQ snížil počet relapsů za rok o 23 %, o 36 % snížil riziko progrese disability (měřeno podle EDSS škály) a mozkovou atrofii oproti placebu zmírnil o 32,8 %. Ve studii BRAVO LAQ snížil ARR o 21,3 %, o 33,5 % progresi disability a mozkovou atrofii o 27,5 %.

Do současnosti se mechanismus účinků LAQ zkoumá a není zcela do detailů objasněn. Protože v rámci ECTRIMS bylo prezentováno několik zajímavých sdělení, je jisté, že LAQ své místo v léčbě RS v budoucnosti určitě zaujme.

Pozorný pohled na léčebné algoritmy

Profesorka Frauke Zipp (Mainz, Německo) uvedla na počátku své přednášky (Multiple sclerosis: Changing concepts, new targets) základní premisu, že RS je současně zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění. Na progresi onemocnění a disability při RS se nepodílejí jen relapsy a léze CNS, ale i další patologické děje, které ústí v neurodegeneraci a difuzní změny mozku, jež se v čase prohlubují. Právě změny neuronů se podílejí na průběhu RS od CIS k remitentní‑relabující RS, k sekundárně progredující RS až progredující RS. Co konkrétně se skrývá za tímto „pochodem“ v nálezech na magnetické rezonanci (MRI)? Na zvířecích modelech byly prokázány změny oligodendrocytů, mikroglií i T‑lymfocytů, což ústí v přežívání patologicky mutovaných imunokompetentních buněk. Je velmi pravděpodobné, že současnou ztrátou protektivní funkce astrocytů dochází k přímému poškození axonů. V souhrnu tedy dochází k celému komplexu dějů – k vzniku/zvětšování lézí a mnoha dalším změnám ve struktuře mozku, které můžeme charakterizovat i jako difuzní atrofizaci v důsledku zániku axonů i úbytku cévního zásobení. Axonové ztráty jsou detekovatelné jako „černé díry“ na gadoliniem zvýrazněné MRI. U pacientů s novými „černými dírami“ je pozorována rychlejší progrese onemocnění, naopak pro stabilitu svědčí i nulový nález axonálních ztrát. Tyto poznatky lze využít při vytipování cílů pro nové terapeutické směry.

Laquinimodem proti neurodegeneraci

Patrick Vermersch (Lille, Francie) se zaměřil na praktickou stránku terapie RS (Treatment sequencing or treatment selection: Time to re‑evalute our approach?). Konvenční léčba RS spočívá v léčbě první linie (GA, INF) a podle průběhu, resp. podle počtu relapsů se volí další linie léčby. Je však počet relapsů tím správným kritériem pro predikci progrese disability? Předejít progresi onemocnění je totiž hlavním cílem léčby. Podle současného poznání se na disabilitě podílí celý komplex dějů, kterému je nutné předejít. Víme, že časný úbytek mozkové tkáně je následován rychlejší progresí RS a disabilitou.

Patrick Vermersch se nadále podrobně zabýval účinky laquinimodu (LAQ). Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že LAQ chrání proti demyelinizaci a axonální ztrátě, protože přímo ovlivňuje buňky v CNS: brání aktivaci astrocytů a mikroglií a ochraňuje oligodendrocyty. Navíc moduluje zánětlivý vliv periferních T‑lymfocytů. Účinky LAQ byly prokázány ve studii ALLEGRO a BRAVO. Na gadoliniem zvýrazněné MRI je při léčbě LAQ výrazný pokles lézí (kumulativně za 2 roky o 37 % oproti placebu). LAQ výrazně a statisticky významně zpomaluje progresi disability oproti placebu a zároveň zpomaluje atrofii mozkové tkáně oproti placebu. Nežádoucí účinky LAQ jsou zcela srovnatelné s příznaky, které nemocní pociťovali na placebu. LAQ navíc zvyšuje kvalitu života nemocných tím, že snižuje únavu a porušení kognitivních funkcí u pacientů s RS. Závěrem P. Vermersch shrnul, že LAQ je účinný imunomodulátor, který efektivně a bezpečně ovlivňuje průběh RS tím, že zasahuje přímo do patologických mechanismů: působí na periferní T‑lymfocyty a chrání mozkovou tkáň před neurodegenerací.

Injekční léčba RS

Fred D. Lubin (Mount Sinai, New York, USA) se soustředil na význam GA v širším kontextu injekční léčby RS. I z dlouhodobého sledování vyplývá, že GA snižuje ARR o 30 % a zhruba o 30 % snižuje také riziko vzniku nových lézí na MRI (oproti placebu) při vynikajícím bezpečnostním profilu. Studie REGARD (primárním cílem byla doba do prvního relapsu, GA vs. INF β‑1a) a BEYOND (hazard ratio pro mnohočetné relapsy, GA vs. INF β‑1b) neprokázaly rozdíly mezi GA a interferony, a to ani v progresi disability. Za 20 let byl GA podáván více než 1 milion pacientoroků a prokázal dobrý bezpečnostní profil jak u pacientů s CIS, tak u pacientů s remitentní‑relabující RS. Nebylo pozorováno zvýšené riziko oportunních infekcí, malignit nebo poruch imunity.

Pětiletá studie PreCISe prokázala vyšší účinnost GA při včasném zahájení léčby: včasný začátek léčby GA (ve stadiu CIS) snížil o 41 % riziko konverze do klinické formy RS (CDMS), současně bylo pozorováno oddálení konverze do CDMS o 972 dní (185 %) oproti oddálenému začátku léčby. Významná je i menší mozková atrofizace (o 28 %), méně nových T2 lézí za rok (o 42 %) a menší objem lézí (o 22 %). Všechny rozdíly jsou statisticky vysoce významné.

Studie GALA potvrzuje snížení ARR (o 34 %) a nálezů na MRI (T1 léze o 44 %, T2 léze o 34,7 %) v průběhu 12 měsíců při porovnávání GA vs. placebo.

Dvouletá studie fáze III ADVANCE porovnává pegylovaný INF β‑1a oproti placebu u pacientů s remitentní‑relabující RS, podávaný subkutánně buď dvakrát, nebo čtyřikrát týdně. Výsledky potvrzují, že účinné jsou oba režimy (v porovnání s placebem), a to jak v kritériu ARR, progresi disability, tak i nálezů na MRI. Nežádoucí účinky byly podobné jako u jiných INF – flu‑like syndrom a zarudnutí v místě aplikace.

Fred D. Lubin uzavřel své vystoupení tím, že injekční léčba RS má i v současnosti své stálé místo v léčbě RS pro svou účinnost a dobrý bezpečnostní profil.

Máme správné cíle? Aktivní účastníci kongresu se také snažili najít odpověď na inspirativní otázku, zda jsou současné léčebné cíle RS správné (Have we got the focus right?). Není pochyb o tom, že odpověď není jednoduchá i proto, že má mnoho hledisek. Odbornému sympoziu předsedali Jan Hillert (Švédsko) a Reinhard Hohlfeld (Německo).

Hans Lassmann (Vídeň, Rakousko) uvedl svou prezentaci otázkou: Co je specifickým cílem pro RS? Odpověď hledal z pohledu své specializace neuropatologa a označil jako hlavní patologický děj demyelinizaci, která však je specifická pro RS a nejde o „vedlejší produkt“ zánětlivého procesu, v němž má jednu z hlavních rolí aktivace mikroglií a souhra dalších dějů i imunokompetentních buněk. Demyelinizace u RS je indukována různými imunologickými mechanismy, vysvětlil H. Lassmann. Může jít o aktivované T‑lymfocyty a makrofágy, protilátky, histotoxickou hypoxii, ROS/RNI, zvýšenou citlivost tkání CNS. Dále řečník uvedl, že bylo identifikováno více než 300 genů, které se podílejí na patogenezi RS od zánětu přes tkáňové poškození až po zpomalenou/ zablokovanou regeneraci a remyelinizaci. Lassmann tvrdí, že hlavním mechanismem demyelinizace a neurodegenerace je oxidativní poškození, které se nevyskytuje u jiných zánětlivých onemocnění mozku, ale ani u experimentální autoimunní encefalomyelitidy. Jako možné spouštěcí faktory kaskády dějů vedoucích k funkčním poruchám a neurodegeneraci označil Lassmann aktivaci mikroglií a astrocytů v důsledku preexistujícího poškození CNS, zánět nebo uvolnění volného železa z buněčných zásob.

Pacient nesmí vypadnout ze hry

O tom, zda umíme naše léčebné cíle správně kvantifikovat (Treatment goals in multiple sclerosis: A moving target?), přednášel Gary Cutter (Birmingham, USA). Jako hlavní léčebný cíl označil mezi všemi možnými progresi disability. Pro zjištění účinnosti terapie je však nutné mít snadno objektivně měřitelný znak. Zásadní otázka je, zda tím optimálním je současná škála disability, EDSS. Podle G. Cuttera je nutné navrhnout nový, přesnější a objektivnější nástroj měření, z čehož vyplyne i potřeba upravit design nových klinických studií se stratifikací jednotlivých skupin pacientů a s prodlouženou dobou sledování. Budoucnost bude patřit (jako i v jiných oborech medicíny) individualizaci léčby, protože neexistuje průměrný pacient. Pacient v centru dění (Putting the patient first: Outcomes that matter) bylo téma poslední prezentace sympozia, kterou přednesl Alan J. Thompson (Londýn, UK). Pacienta pravděpodobně nezajímá, kolik a jak velké léze má, ale jak bude se svou chorobou žít. Podle průzkumu nejčastěji pacienti od léčby očekávají stabilizaci choroby (44 %). Pro stanovení léčebných cílů je nutné vzít na zřetel i přání a očekávání pacienta, a to nejen v jeho individuálním případě, ale zohlednit očekávání většiny nemocných. Mottem partnerství mezi výzkumem a pacienty je: Urychlit vývoj léků pro účinnou modifikaci a management progresivní RS. Z toho vychází International Progressive MS Alliance – Connect to end progressive MS, která existuje od roku 2012 a letos uspořádala první mezinárodní konferenci progresivní RS.

Zdroj: Medical Tribune