ECTRIMS 2016: Novinky v oblasti léčby roztroušené sklerózy
Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění postihující centrální nervový systém. Jedná se o onemocnění autoimunitní povahy, které je svými klinickými projevy značně heterogenní. Některé jeho formy je možné za pomoci moderních léčivých přípravků ovlivnit, nikoli však zatím vyléčit.
Třetí milénium se vyznačuje, kromě jiného, pozitivním trendem ve vývoji léků, které přinášejí nové terapeutické možnosti pro pacienty s roztroušenou sklerózou. Po dnes již klasických interferonech beta a glatiramer acetátu z počátku jedenadvacátého století se v jeho druhé dekádě objevily velmi zajímavé možnosti léčby, a to i v rámci tzv. eskalační terapie, účinné především u nemocných s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS). Nemocní s primárně progresivní formou roztroušené sklerózy (PP RS), kdy onemocnění progreduje od samého počátku, a ti, u nichž původně RR RS přešla do sekundárně progresivní formy (SP RS), na svůj lék teprve čekají. Vědečtí pracovníci v medicíně se snaží popsat principy imunopatogeneze roztroušené sklerózy a najít tak cestu k léčbě onemocnění. Je vysvětlena významná role T lymfocytů, B lymfocytů a sítě cytokinů vedoucí k poškození centrálního nervového systému. Přestože je etiologie roztroušené sklerózy nejasná, dostupné léky modifikují průběh onemocnění. Zájem neurologů již po několik let vzbuzují výsledky klinických studií léčivých přípravků, které cílí na zmíněné B lymfocyty, jež na povrchu exprimují antigen CD20. Tématu se věnovala i letošní konference European Committee for Treatment and Research of Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2016), která se konala uprostřed září v Londýně.
Hned v první den konání konference ECTRIMS proběhlo sympozium s názvem Changing Perspectives on the Role of the Immune System in Multiple Sclerosis; Pathology, Differentiation, and Targeted Therapies, podpořené Vindico Medical Education. Za předsednický stůl obrovského a plně obsazeného sálu multifunkčního centra ExCeL (Exhibition Center of London) zasedl profesor Hans‑Peter Hartung (Düsseldorf, Německo). V úvodním projevu upozornil na existenci Neuro Compassu (www.neuro‑compass.education), jenž splňuje funkci edukačního zdroje pro všechny odborníky, kteří se zabývají diagnostikou a léčbou roztroušené sklerózy (RS), a nad jehož správností a aktuálností bdí přední odborníci.
Podíl B lymfocytů na patogenezi RS
Profesor Giancarlo Comi (Milano, Itálie) následně početnému auditoriu přiblížil imunologické děje, které podle současného poznání při RS probíhají, a to nejen v mozku, ale v celém těle. Na imunopatologickém ději se podílejí T lymfocyty (CD4, CD8), B lymfocyty, makrofágy, NK buňky a mastocyty. V součinnosti s protilátkami, cytokiny, chemokiny a složkami komplementu zvyšují produkci prozánětlivých cytokinů na periferii. Společně pak přestupují hematoencefalickou bariéru a aktivují mikroglie, které následně spustí zánětlivou reakci, jejímž výsledkem je poškození myelinu a samotných neuronů. T i B lymfocyty se společně podílejí na zánětlivých procesech v tělesných lymfatických uzlinách i v CNS. Úloha T lymfocytů, přestože zatím není vše objasněno, byla již dříve zkoumána. Jakou roli hrají B lymfocyty? Produkují cytokiny, zpracovávají antigeny a produkují protilátky a autoprotilátky. Autoimunitní proces je zprostředkován nevyváženou interakcí B a T lymfocytů, a to jak v periferii, tak v CNS. Na progresi RS mají vliv meningeální folikuly z B lymfocytů a ektopická lymfatická tkáň (indukované Th17 lymfocyty) je pozorována v zánětlivých tkáních CNS. Roli B lymfocytů profesor Comi shrnul jako podstatný podíl na produkci protilátek v počátečních stadiích RS (CIS, clinically isolated syndrom), ve stadiu RR RS pak B lymfocyty zpracovávají antigen (pro makrofágy, cytotoxické T lymfocyty, dendritické buňky) a produkují cytokiny. Ve fázi progresivní RS pak B lymfocyty tvoří ektopická germinální centra lymfatické tkáně a aktivují dendritické buňky. Letošní novinkou ve všech oborech, tedy i neurologii, je podíl mitochondriální dysfunkce na degenerativních patologických mechanismech.
Závěrem profesor Comi shrnul, že adaptabilita mozku je individuální i u pacientů s RS, stejně jako reakce na léčbu; avšak jednou zničená mozková tkáň (ať lézemi, nebo atrofií) je nenávratně ztracena. Progrese disability a úbytek kognitivních funkcí však také záleží na mozkové rezervě, která je velmi individuální, plasticitě nervové tkáně a rychlosti progrese degenerativních změn.
Klinické studie s novými léky
Profesor Stephen L. Hauser (San Francisco, USA) přednesl souhrn klinických studií s přípravky, které ovlivňují B lymfocyty CD20+. Hned v počátku vysvětlil, že zkoumané monoklonální protilátky neovlivňují lymfatické kmenové buňky a proB lymfocyty a na druhé straně vývojové řady jsou zachovány všechny plazmatické buňky. Anti‑CD20+ terapie humanizovanými monoklonálními protilátkami (ocrelizumab, olfatumumab a ublituximab) působí depleci jen těch forem, které exprimují antigen CD20, tedy preB lymfocyty, nezralé B lymfocyty, zralé aktivované B lymfocyty, paměťové B lymfocyty a plazmablasty (Hauser SL, Mult Scler. 2015).
Klinické studie OPERA I a II porovnávaly účinnost ocrelizumabu oproti interferonu (IFN) beta‑1a u pacientů s RR RS. Ve studii OPERA I ocrelizumab snížil v porovnání s IFNβ‑1a anualizovaný počet relapsů (ARR) o 46 procent (statisticky významné), ve studii OPERA 2 dokonce ve stejném kritériu o 47 procent. Obě ramena obou klinických studií čítala přes čtyři sta pacientů s RR RS. Obě studie sledovaly též počet gadolinium enhancujících lézí. Výsledky jsou velmi pozitivní: v 96. týdnu sledování byl počet lézí u pacientů s RR RS léčených ocrelizumabem o 95 procent nižší než u IFNβ‑1a ve studii OPERA I. Ve studii OPERA II byl počet gadolinium enhancujících lézí dokonce o 97 procent nižší.
Studie ORATORIUM sledovala progresi disability u pacientů s PP RS léčených ocrelizumabem oproti placebu. Podíl pacientů s klinicky ověřenou progresí disability byl v ocrelizumabové skupině o 24 procent nižší než v placebové.
Další potenciální pokroky v léčbě
Dále se profesor Hauser věnoval mechanismu účinku daclizumabu, který působí selektivně: váže se na receptor α‑podjednotky interleukinu 2 (CD25, IL‑2Rα), takže nemá depleční účinky a výrazný imunosupresivní efekt. Působí imunomodulačně tím, že inhibuje aktivované efektorové T lymfocyty, podporuje NK buňky CD56+ a snižuje počet regulačních T lymfocytů. Daclizumab je již schválen v EU pod názvem Zinbryta. Pro refrakterní SP RS a PP RS se v určitých případech zkouší také transplantace kmenových buněk, ale zatím není dostatek klinických dat, která by potvrdila, že benefit převýší riziko vážných nežádoucích účinků.
Podle profesora Hausera je vždy nutné zvažovat výši rizika k očekávanému benefitu. Bezpečnost léků první linie je spojena s jejich omezenou účinností. Léky třetí linie jsou vysoce účinné, ale jejich aplikace není bez rizika. Nové molekuly by měly splnit požadavek vysoké účinnosti (jako u třetí linie – natalizumabu a alemtuzumabu) a vysoké bezpečnosti (jako u linie první, především glatiramer acetátu a interferonů beta). Nové molekuly by měly být účinné také u PP RS a SP RS.
Nejen účinnost je důležitá
Správnou praxí při používání vysoce účinných látek se zabýval ve své prezentaci profesor Xavier Montalban (Barcelona, Španělsko). Zopakoval známý fakt, že klíčovými aspekty správné terapie RS jsou včasná diagnostika, včasná léčba a včasné rozpoznání non‑responderů na terapii, tedy včasná eskalace léčby k vyšším liniím terapeutických modalit. Pro CIS a RR RS máme k dispozici nyní již jedenáct léčivých přípravků, ale nemáme žádný pro SP RS a PP RS. Při eskalaci léčby je však třeba zohlednit rizika a případné komorbidity nemocného. Opomíjet nelze ani cenu a preference a sociální souvztažnost okolí pacienta.
Zdroj: Medical Tribune