Nové indikace terapie CAR T v hematoonkologii
Terapie CAR‑T je novou, průlomovou možností léčby hematologických malignit, jejíž indikace se stále rozšiřují. Na lednových 23. pražských hematologických dnech byly představeny registrační studie, které změnily klinickou praxi v druhé linii léčby DLBCL a dospělých pacientů s relabující B‑ALL.
Osud pacientů s relabujícím difuzním velkobuněčným B‑lymfomem (DLBCL), zejména s tím časně relabujícím, nebyl před zavedením terapie CAR‑T příliš optimistický, stejně jako u pacientů s primárně progredujícím DLBCL. Jak popsal doc. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové, ze tří set statisticky náhodně vybraných pacientů s DLBCL zhruba sto zrelabuje. U poloviny z nich nelze indikovat vysokodávkovanou léčbu, což znamená podat buď imunochemoterapii, tj. Pola‑BR, R‑GemOX (rituximab, gemcitabin, oxaliplatinu), nebo inovativní léčbu v klinické studii. Druhou polovinu tvoří pacienti, kteří jsou kandidáty na vysokodávkovanou léčbu. „V minulosti jsme je léčili platinovým režimem s následnou transplantací, která ale byla určena jen pro chemosenzitivní pacienty, což byla zhruba polovina z nich. Z druhé poloviny jen zhruba 20 procent nemocných bylo vyléčeno. Studie ZUMA‑7 s CAR‑T terapií axi‑cel z tohoto pohledu přináší dramatickou změnu,“ zdůraznil doc. Belada.
Studie ZUMA‑7 a její průlomové výsledky s axicabtagen ciloleucelem (axi‑cel), autologním anti‑CD19 chimerickým antigenním receptorem T buněk, byly představeny již na kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) v roce 2021, ale do reálné praxe se léčba dostala až koncem minulého roku. Na kongresu ASH o rok později již byly prezentovány dvě zajímavé subanalýzy této studie.
ZUMA‑7: Axi‑cel se posunul do 2. linie léčby pacientů s relabujícím DLBCL
Randomizovaná otevřená studie ZUMA‑7 (Locke FL et al., NEJM 2022) zahrnula zhruba 360 pacientů rozdělených 1 : 1 buď k léčbě axi‑cel se standardním přípravným režimem, nebo ke standardní terapii (dva nebo tři cykly chemoimunoterapie vybrané investigátorem a definované protokolem, po nichž následovala vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk u pacientů s odpovědí na chemoimunoterapii). Studie zařadila pacienty se selháním léčby první linie nebo s relapsem onemocnění do 12 měsíců. Za selhání léčby první linie bylo považováno i dosažení parciální remise, což je zcela relevantní, protože cílem léčby DLBCL je dosažení kompletní remise. Primárním cílem studie byla doba do selhání terapie (event‑free survival, EFS). „Je potřeba zdůraznit, že studie primárně neumožňovala cross‑over, tedy že nemocní, kteří zrelabovali, zprogredovali či selhali na standardní léčbě, nemohli být v rámci studie léčeni axi‑cel. Na druhou stranu, zhruba 55 procent léčbu axi‑cel dostalo mimo rámec studie,“ poznamenal doc. Belada. Terapii CAR‑T dostalo 94 procent všech pacientů přiřazených do skupiny s axi‑cel, tedy jen nízké procento se k léčbě nedostalo z důvodu nežádoucích účinků či komplikací. V kontrolní skupině však ze 160 pacientů dostala vysokodávkovanou terapii jen o něco více než třetina osob. Bylo tomu tak proto, že velká část pacientů časně zrelabovala nebo zprogredovala v rámci záchranné terapie a k transplantaci vůbec nedospěla. Podle doc. Belady to ale bylo očekávatelné, protože na záchrannou terapii odpovídá jen menší část nemocných (kompletní nebo parciální remisí) a jsou pak kandidáty vysokodávkované terapie. Pokud jde o srovnání vstupních charakteristik obou skupin pacientů, tři čtvrtiny měly onemocnění v pokročilém stadiu III–IV, z tří čtvrtin primárně refrakterní, čtvrtina nemocných měla relabující DLBCL. Zastoupení rizikových skupin bylo mezi oběma skupinami srovnatelné.
Výsledky studie ZUMA‑7 dopadly významně pozitivně – redukce rizika selhání léčby byla více než 60%, což je i z klinického hlediska velmi významné. Při mediánu sledování 24,9 měsíce činil medián doby do selhání terapie 8,3 měsíce na axi‑cel a pouze dva měsíce v kontrolní skupině se standardní terapií a 24měsíční přežití bez příhod bylo 41 procent, resp. 16 procent. Kdo profitoval z terapie axi‑cel? Ukázalo se, že prakticky všechny podskupiny z hlediska věku, pacienti s relabujícím i refrakterním onemocněním, nemocní s rizikovými histologiemi, s double a triple hit lymfomy či s double expresorovými lymfomy.
Jedním ze sekundárních cílů studie ZUMA‑7 byla léčebná odpověď. Dala se očekávat výrazně lepší v rameni s axi‑cel, což se potvrdilo. „Procento komplexních remisí bylo zhruba dvojnásobné oproti standardní terapii a celková léčebná odpověď v rameni s axi‑cel přesahovala 80 procent, což je z klinického pohledu jistě výborné,“ uvedl doc. Belada. Dalším ze sekundárních cílů bylo celkové přežití (OS). V průběžné analýze bylo odhadované celkové přežití po dvou letech 61 procent ve skupině axi‑cel a 52 procent ve skupině se standardní léčbou. Na léčbě axi‑cel došlo ke statisticky významnému rozdílu z hlediska OS mezi oběma skupinami, a to navzdory tomu, že 56 procent pacientů z kontrolní skupiny dostalo po selhání terapie axi‑cel (mimo studii, jak už bylo řečeno). I v kontrolním rameni byl ale medián celkového přežití téměř tři roky. „To znamená, že kontrolní rameno nebylo nijak diskvalifikováno, protože tyto výsledky jsou srovnatelné, nebo dokonce mírně lepší než výsledky celkového přežití u vysokodávkované terapie s transplantací z jiných studií,“ doplnil doc. Belada. Dalším zajímavým sekundárním cílem byla kvalita života pacientů. Ukázalo se, že terapie axi‑cel ji rozhodně nezhoršovala, naopak, oproti vysokodávkované terapii léčba axi‑cel kvalitu života ve všech třech sledovaných parametrech spíše zlepšovala.
Pokud jde o toxicitu léčby, asi není překvapením, že hematologická toxicita převažovala na léčbě axi‑cel. V této skupině byl také mírně vyšší výskyt neutropenií, naopak anémií bylo více ve skupině léčené standardně. V důsledku vlastní terapie zemřely jednotky pacientů. U terapie CAR‑T je třeba počítat s vyšším výskytem specifické toxicity (syndrom uvolňování cytokinů – CRS a syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami – ICANS). „Klíčové je pacienty sledovat, hlídat vznik časné neurotoxicity a adekvátně na ni reagovat,“ upozornil doc. Belada a dodal, že u respondérů je statisticky významně vyšší míra expanze CAR‑T buněk po podání terapie než u non‑respondérů. Cílem tedy je, aby T lymfocyty, které se při léčbě používají, byly fit a aby pacient dostal léčbu včas. „Zajímavá byla také korelace možnosti dosažení kompletní remise ve vztahu k nádorové mase. Ukázalo se, že nemocní, kteří mají takzvané bulky onemocnění v úvodu terapie, mají nižší šanci na dosažení kompletní remise pomocí záchranné chemoterapie a transplantace. Pozoruhodné bylo, že tato korelace byla zaznamenána u kontrolní skupiny, a nikoli u skupiny na axi‑cel. Nepřímo se tedy dá implikovat, že míra bulky onemocnění u axi‑cel už tolik neovlivňuje šanci na dosažení kompletní remise,“ poznamenal doc. Belada. „Z mého pohledu dopadla registrační studie ZUMA‑7 pozitivně. Při mediánu sledování zhruba dvou let bylo prokázáno, že proti standardní terapii, tedy vysokodávkované léčbě s transplantací, měla léčba s axi‑cel více než čtyřikrát delší dobu do selhání terapie, 2,5krát delší dvouleté EFS a zhruba o třetinu vyšší procento dosažených léčebných odpovědí. Celá řada nemocných dosáhla dlouhodobé kompletní remise. Je také důležité zmínit, že v léčbě druhé linie je u léčby CAR‑T relativně vysoká šance na to, že se pacient k léčbě dostane. Je evidentní, že axi‑cel se posunul do druhé linie léčby pacientů s relabujícím velkobuněčným B‑lymfomem.“
Nové subanalýzy studie ZUMA‑7
Jedna ze subanalýz, která byla na kongresu ASH 2022 prezentována jako abstrakt č. 259, hodnotila asociaci MTV (metabolického objemu nádorové tkáně, metabolic tumor volume) a klinického efektu léčby u pacientů studie ZUMA‑7. Jak poznamenal doc. Belada, MTV dobře koreluje s velikostí nádorové masy, což je pochopitelné, a rovněž koreluje se vstupní hodnotou LDH (laktát dehydrogenázy). Ukázalo se, že pokud se obě skupiny rozdělily z hlediska MTV na pacienty s malým a velkým objemem nádorové tkáně, pak z léčby axi‑cel profitovali jak nemocní s velkou nádorovou masou, tak s malou nádorovou masou (u nich byly výsledky pochopitelně nejlepší). Výsledky ve skupině s axi‑cel byly lepší než v kontrolní skupině, v níž opět nejhorší prognózu měli nemocní s největší nádorovou masou (vstupně dle MTV). Z hlediska přežití bez progrese (PFS) byly výsledky srovnatelné. Jaká byla asociace mezi metabolickým objemem nádoru a toxicitou léčby? „Je známo i z jiných studií, že čím větší je nádorová masa před podáním CAR‑T buněk, tím větší je riziko toxicity. Potvrdilo se to i v této subanalýze, a to co se týče CRS i ICANS. U pacientů, kteří měli bazálně větší metabolický objem nádoru, bylo větší riziko CRS a neurotoxicity,“ řekl doc. Belada. Lze shrnout, že tato subanalýza potvrdila vztah mezi MTV a prognózou pacienta. Přeloženo do klinické praxe: Je žádoucí, když pacient vstupuje do terapie CAR‑T s kontrolovaným onemocněním, protože nemocní s menší nádorovou masou mají šanci na lepší vyhlídky.
Druhá subanalýza, představená na kongresu ASH 2022 jako abstrakt číslo 659, sledovala osud pacientů po selhání terapie ve studii ZUMA‑7. V rameni s axi‑cel byla následná terapie rozdělena na chemoterapii a buněčnou terapii, ve standardním rameni mezi buněčnou a nebuněčnou terapii. Ukázalo se, že nemocných, kteří vyžadovali léčbu třetí linie, což znamená, že u nich selhala léčba druhé linie, bylo 47 procent v rameni s axi‑cel a 71 procent v rameni standardním. V rameni s axi‑cel dostala většina pacientů v následné linii chemoterapii, ev. s následnou transplantací. V rameni kontrolním dostala zhruba polovina pacientů buněčnou a druhá polovina nebuněčnou terapii. „Pokud se podíváme na rameno standardní terapie a třetí linii, vidíme, že když nemocní dostali axi‑cel mimo klinickou studii, zareagovali také relativně dobře, ale přece jen hůře než pacienti v druhé linii v rámci registrační klinické studie,“ popsal efekt doc. Belada. Dodal, že medián doby do progrese byl zhruba půl roku a nemocní profitovali z léčby významně více než ti, kteří nedostali axi‑cel mimo studii. To se promítlo i do o něco lepšího celkového přežití, ale rozdíl už nebyl tak významný. Medián OS nemocných, kteří dostali axi‑cel ve třetí linii, byl zhruba 16 měsíců. „Nepřímým srovnáním výsledků registrační studie a následných výsledků vidíme, že se vyplatí podat nemocným terapii CAR‑T již ve druhé linii – tady byl medián do progrese 14 měsíců oproti šesti měsícům ve třetí linii,“ podtrhl doc. Belada. Oproti tomu osud nemocných, u kterých selhala léčba axi‑cel, byl významně horší. V analýze bylo patrné, že prakticky všechny intervence po selhání axi‑cel nedosahovaly významné efektivity (PFS), ať se jednalo o chemoterapii, jinou terapii, nebo i následnou buněčnou terapii. Z šedesáti nemocných, kteří po selhání axi‑cel dostali další chemoterapii, pouze deset (17 procent) bylo následně kandidátem vysokodávkované terapie. „Přeloženo do praxe, pokud pacient selže na léčbě axi‑cel, je šance, že se onemocnění udrží stabilizované a pod kontrolou a pacient bude moci přejít k vysokodávkované terapii, relativně velmi nízká,“ konstatoval doc. Belada a dodal, že pokud pacient selže na axi‑cel a podstoupí následně transplantaci, dominantně alogenní, má relativně slušnou šanci na dlouhodobou remisi. „Tady už sice hovoříme o velmi malých počtech pacientů, ale zpráva zní, že pokud nemocný selže na axi‑cel, pak má reálnou šanci onemocnění dlouhodobě stabilizovat pouze studie s experimentálním lékem nebo alogenní transplantace.“
Z obou nových subanalýz studie ZUMA‑7 pro klinickou praxi vyplývá, že se vyplatí poskytnout pacientům léčbu axi‑cel v případě selhání léčby první linie již v druhé linii (a nečekat až na linii třetí). A pokud pacient selže na léčbě axi‑cel, jednu z mála reálných šancí na dlouhodobou stabilizaci představuje následná buněčná terapie, zejména ve smyslu alogenní transplantace. Na závěr doc. Belada uvedl, že podle nových dat se léčebný algoritmus u relabujícího DLBCL již nedělí podle toho, zda jsou, nebo nejsou pacienti kandidáty na vysokodávkovanou terapii, ale podle toho, kdy došlo k selhání terapie. Pokud k selhání došlo do jednoho roku od ukončení léčby a pacient je kandidátem terapie CAR‑T, měla by mu být poskytnuta léčba axi‑cel. Pokud k selhání léčby došlo později, standardem nadále zůstává vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací.
ZUMA‑3: Současné možnosti léčby R/R B‑ALL u dospělých pacientů
Pohled na úspěšnost terapie CAR‑T u méně časté hematologické malignity dospělých, akutní lymfoblastické leukémie (ALL), představil na Pražských hematologických dnech MUDr. František Folber, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno. Připomněl, že nově diagnostikovaných případů ALL je asi 80 ročně, z toho polovina u dospělých osob. Většinu (80 procent) tvoří B‑ALL (z toho asi 80 % Ph neg. a 20 % Ph poz.). Kurativní plán léčby má přibližně 80 procent pacientů. Až 90 procent pacientů dosahuje po léčbě moderními protokoly kompletní remise (CR), což je velmi dobrý výsledek. Asi 50 procent pacientů ale zrelabuje a výsledky ve druhé linii jsou už horší – 20 procent jedinců má refrakterní první relaps a 70 procent sice onkologové dokážou dostat do remise, což ale neznamená vyléčení a přežití pacienta. Dochází i ke druhým a dalším relapsům, jde o jednotlivé případy. Primárně refrakterních pacientů je velice málo, zhruba jeden za rok, výzvou v terapii ALL zůstává léčba relapsů, tedy druhá linie léčby.
Potenciálními cíli u B‑ALL jsou antigeny CD19, CD20, CD22 a CD52. Současné možnosti léčby zahrnují rituximab (anti‑CD20), který je standardní součástí protokolů, anti‑CD22 inotuzumab ozogamicin a blinatumomab (specificky upravená protilátka, která se specificky váže současně na antigen CD19 na povrchu B lymfocytů a odvozených nádorů a současně na antigen CD3 na povrchu T lymfocytů). „Pokud jde o léčbu relabující B‑ALL, v 80 procentech lze dosáhnout kompletní remise na inotuzumab ozogamicinu a ve zhruba 44 procentech na blinatumomabu. Oba tyto moderní léky ale mají svou toxicitu, hematologickou a neurologickou. Celkové přežití v jednom roce je však ve srovnání se standardní léčbou málo uspokojivé a nedařilo se lépe ani u různých podskupin pacientů,“ popsal stav terapie relabujícího onemocnění MUDr. Folber. „Když se podíváme na CAR‑T léčbu zaměřenou proti CD19, jsou v současné době k dispozici tři léky. Axi‑cel a brexu‑cel jsou strukturou stejné a liší se pouze mechanismem výroby. Oproti třetímu přípravku, tisa‑cel, se liší kostimulační doménou, kterou je CD28, zatímco u tisa‑cel je to 4‑1BB.“ Uvedená terapie CAR‑T se dočkala nové indikace, a to B‑ALL ve druhé a další linii u pacientů starších 26 let.
ZUMA‑3 (Shah BD et al., Lancet 2021) je otevřená jednoramenná studie druhé fáze, do níž bylo zařazeno 71 dospělých pacientů s relabující/refrakterní B‑ALL, kteří byli léčeni CAR‑T léčbou brexucabtagen autoleucel (brexu‑cel). Léčeno nakonec bylo 55 pacientů (hlavními příčinami výpadků pacientů byly nežádoucí účinky léčby, komplikace a další faktory neumožňující pokračovat v léčbě, selhání výroby přípravku bylo zaznamenáno jen jednou). Jak shrnul MUDr. Folber, šlo o rizikové nemocné, primárně refrakterní, s časným prvním relapsem, kteří měli více předchozích linií léčby (47 procent podstoupilo tři nebo více předchozích terapií) nebo u nich došlo k relapsu po alogenní transplantaci. Pacienti nicméně byli v dobrém klinickém a laboratorním stavu. Do studie mohli být zařazeni i Ph poz. pacienti, ale kritériem bylo selhání dvou tyrosinkinázových inhibitorů, dále pacienti s CNS status 2, ale pouze pokud byli bez příznaků, nebo pacienti léčení blinatumomabem. Při mediánu sledování 16,4 měsíce dosáhlo 71 procent léčených pacientů kompletní odpovědi (CR) nebo CR s neúplným hematologickým zotavením (CRi), přičemž 31 procent pacientů mělo v době ukončení studie pokračující odpověď na léčbu. U 97 procent těchto respondérů došlo k hluboké molekulární remisi s nedetekovatelnou minimální reziduální nemocí (MRD) a mediánu celkového přežití (OS) mezi všemi respondéry nebylo dosaženo. Mezi 25 pacienty s předchozí léčbou blinatumomabem byla míra CR/CRi 60 procent. Mezi všemi léčenými pacienty byl medián trvání odpovědi (DOR), přežití bez relapsu (RFS) a OS 12,8 měsíce, 11,6 měsíce a 18,2 měsíce. Pokud pacienti dosáhli remise, stalo se tak velmi brzy (medián doby byl jeden měsíc).
„Důležité je, že medián doby mezi leukaferézou a propuštěním přípravku k distribuci byl dva týdny, celkově pak od odběru materiálu do podání léku pacientovi uběhly zhruba tři týdny,“ vyzdvihl MUDr. Folber rychlost výroby léku. Dodal, že přemosťovací léčba byla povolena a většina pacientů ji také dostala. U většiny ale nevedla k zásadnímu zlepšení onemocnění. Pouze u jednotek pacientů poklesl počet blastů v kostní dřeni, tedy spíše došlo ke stabilizaci onemocnění.
Jen 16 procent pacientů na CAR‑T terapii vůbec neodpovědělo. Pokud jde o zhodnocení podskupin pacientů, výsledky byly konzistentní napříč podskupinami. Například i pacienti starší 65 let, pacienti s předchozí léčbou blinatumomabem (zde se jako důležité ukázalo kritérium CD19 pozitivních relapsů) či pacienti s relapsy po více liniích léčby dosáhli léčebného efektu. Z pozitivního trendu vybočovali pacienti s velmi velkou nádorovou náloží (nad 75 % blastů v kostní dřeni). „Třetina pacientů nepotřebovala žádnou další léčbu, třetina nějakou další léčbu měla a třetina zrelabovala po dosažení kompletní remise. Pacienti v kompletní remisi měli ale lepší přežití, mediánu celkového přežití nebylo dosaženo,“ uvedl MUDr. Folber.
Toxicita terapie CAR‑T ve studii měla profil známý z jiných studií. Kromě hematologických nežádoucích účinků byl nejčastější cytokinový syndrom (febrilie, hypotenze, hypoxie). Z deseti úmrtí pouze dvě souvisela s léčbou (edém mozku a infekce). Pokud jde o specifickou neurotoxicitu, CRS všech stupňů se vyskytla asi u 90 procent pacientů, čtvrtina pacientů měla stupeň 3 až 4 (dle starší klasifikace z roku 2014). Neurotoxicita všeobecná postihla asi 60 procent nemocných, z toho závažnější 25 procent (v jednom případě se jednalo o již zmíněný edém mozku s následkem smrti). Studie sledovala také koncentrace CAR‑T lymfocytů v krvi – vyšší maximální hodnoty byly zjištěny u pacientů s dosaženou kompletní remisí, s trvající kompletní remisí nebo u pacientů s cytokinovým syndromem nebo neurotoxicitou. Maximální koncentrace bylo dosaženo po dvou týdnech od podání léku. U pacientů, kde kompletní remise trvala 12 měsíců, došlo k obnově B‑linie.
„Můžeme říci, že brexu‑cel prokázal vysokou účinnost u dospělých pacientů s relabující B‑ALL, a to i u velmi předléčených s velkou nádorovou náloží. Kompletní remise dosáhlo 71 procent pacientů. Asi třetina má setrvalou odpověď i bez následné transplantace, což je velmi důležité. Účinnost léčby byla pozorována ve všech podskupinách. Medián celkového přežití byl 18 měsíců, v případě pacientů s kompletní remisí mediánu dosud nebylo dosaženo. Toxicita se ukázala jako zvladatelná a reverzibilní,“ shrnul výsledky studie ZUMA‑3 MUDr. Folber.