Šobrův den 2019: Lipidologie opět na výsluní

Nechyběla snaha naservírovat posluchačům stravitelným způsobem zásadní penzum informací z genetiky.

V tradičním úvodníku ke konferenci zrekapitulovali prof. MUDr. Richard Češka, CSc., a prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., oba z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, klíčové milníky oboru: od roku 1913, kdy Nikolaj Aničkov postavil a posléze potvrdil takzvanou cholesterolovou hypotézu vzniku aterosklerózy, prošla podle nich „lipidologie“ křivolakou a složitou cestu, lemovanou mnoha úspěchy, ale také neúspěchy, omyly a chybami. Za zmínku stojí Carl Müller, který prokázal souvislost familiární hypercholesterolémie s anginou pectoris, objev prvních hypolipidemik, niacinu a fibrátů, nebo výsledek cholestyraminové studie, která jako první potvrdila LDL princip „čím níže, tím lépe“. Dlouhou a významnou statinovou éru poté zahájila studie 4S. Dalším důležitým milníkem bylo např. zavedení ezetimibu (který, nyní už jako generický lék, bude shodou okolností od letošního září v České republice uvolněn pro preskripci lékařům všech odborností). Oba profesoři nezapomněli podotknout, že bez ohledu na aktuální mediální či ekonomickou atraktivnost oboru lipidologie byl zájem o lipidy vždy konstantně vyjádřen právě na každoročním Šobrové dnu. Mimochodem, díky zavedení inhibitorů PCSK9 do klinické praxe před zhruba jedním rokem se problematika léčby dyslipidémií dostává po dlouhých letech opět na výsluní a přitahuje pozornost souvisejících oborů. Velice živo je nyní i ve výzkumu nových léčebných modalit a zdá se, že lipidologie bude v tomto století jedním z nejdynamičtěji se rozvíjejících oborů medicíny. A je to rozhodně dobře, protože navzdory všem opatřením a pokrokům jsou kardiovaskulární onemocnění spolu s malignitami stále vedoucí příčinou úmrtí.

První blok přišel s novinkou v podobě mezioborových pohledů na dyslipidémie (DLP). Ze své perspektivy promluvili nefrolog, gynekolog, endokrinolog, psychiatr a obezitolog. V druhém bloku byla připomenuta kouzla a limity hypolipidemických kombinací. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni zdůraznila, že ze stávajících léčebných možností lze vytěžit hodně, ovšem za předpokladu, že léčba bude dostatečně intenzivní a bude plně využívat navzájem se potencujících kombinací nebo kombinací, které dokáží ovlivnit další komorbidity či rizikové faktory pacienta. Třetí blok shrnul atraktivní problematiku inhibitorů PCSK9 – zkušenosti s jejich ročním používáním a novinky vyplývající ze subanalýz velkých klinických studií FOURIER a ODYSSEY OUTCOME. Poslední soubor přednášek byl věnován genetice, která je v lipidologii zásadní nejen etiologicky, ale čím dál více také terapeuticky.

Aterogenní dyslipidémie: jaké kombinace fixovat?

Aterogenní DLP je charakterizována sníženou koncentrací HDL cholesterolu (HDL‑C) a zvýšenou koncentrací triglyceridů (TG). Jak zdůraznil doc. MUDr. David Karásek, Ph.D., z III. interní kliniky FN v Olomouci, o přítomnosti aterogenních částic v krvi ale napoví stanovení non‑HDL a apoB, neboť řada nemocných nemusí mít významně zvýšený LDL cholesterol (LDL‑C). Dle observační studie provedené ve dvanácti evropských zemích má asi 20 procent populace zvýšené TG, 20 procent snížený HDL‑C a asi deset procent má plně vyjádřenou aterogenní DLP. Aterogenní DLP je metabolickým vyjádřením různých chorob, které mohou mít genetický podklad nebo vznikat na základě inzulinové rezistence (diabetická DLP). Může však jít i o sekundární DLP (Cushingův syndrom, syndrom polycystických ovarií atd.). I u aterogenní DLP mají nejvíce dat statiny. Doc. Karásek připomněl, že statiny by měli užívat diabetici starší 40 let bez ohledu na to, jaké mají lipidové spektrum, mladší pak podle toho, jaké rizikové faktory jsou u nich dále přítomny. Z léčby fibráty profitují významněji právě jedinci s aterogenní DLP (a/nebo mikrovaskulárními komplikacemi). S léčebným využitím omega-3 nenasycených mastných kyselin (MK) je to v praxi komplikovanější, neboť většina je dostupná v režimu potravinových doplňků a nelze ani určit nejlepší dávku, ač se ze studií ví, že až dávka 2–4 g omega-3 MK denně ovlivní koncentraci TG. Dostupné doplňky s omega 3 MK také často kombinují EPA a DHA, což může být problém, protože DHA mírně zvyšuje LDL‑C. Doc. Karásek shrnul impresivní výsledky studie REDUCE‑IT, v níž léčba vysokou dávkou EPA vedla k 25% redukci primárního KV cíle (MACE – velkých KV příhod). Léčba EPA také snížila koncentrace TG, ale spíše než hypolipidemický efekt se předpokládá efekt protizánětlivý. Ačkoli se suplementace EPA osvědčila, překážkou v praxi bude kromě gastrointestinálních nežádoucích účinků také vysoká cena přípravku.

Léčbu pacientů s aterogenní DLP zkoumala také studie ODYSSEY – DIABETES. Diabetici s aterogenní DLP byli léčeni alirocumabem nebo vysoce intenzivní léčbou statiny, k níž byla přidána další hypolipidemická terapie (ezetimib, fenofibrát nebo omega-3 MK). Alirocumab největší měrou snížil non‑ ‑HDL cholesterol a koncentrace apoB a vedl k výraznému poklesu počtu aterogenních částic. Fenofibrát lépe upravil vyšší TG a non‑HDL, ale počet lipoproteinových částic snížil méně než ezetimib. „Zdá se, že u pacientů s aterogenní dyslipidémií se bude vyplácet kombinace hypolipidemik, tedy statinů s ezetimibem, fenofibrátem a inhibitory PCSK9,“ konstatoval doc. Karásek. Podle jeho slov je ideální začít maximální tolerovanou dávkou statinů; pokud není dosaženo cíle LDL‑C, pokračovat v linii ezetimib, ev. inhibitor PCSK9. Pokud se LDL‑C podařilo snížit, pokračuje se ovlivňováním sekundárních cílů pomocí fenofibrátu, ev. omega-3 MK.

Prof. Michal Vrablík doplnil, že u LDL‑C neplatí jen paradigma „čím níže, tím lépe“, ale i „čím déle, tím lépe“, jak dokládají prognózy osob, které mají díky genetické mutaci již od narození LDL‑C nižší o 1 mmol/l oproti běžné populaci a mají pak o 50 procent nižší celoživotní KV riziko. Na každý 1 mmol/l absolutního poklesu LDL‑C klesá KV riziko u běžné populace přibližně o 20 procent. Také platí, že z hypolipidemické léčby nejvíce profitují ti, kteří měli vstupně vysoké hodnoty LDL‑C, které se podařilo léčbou snížit o více než 50 procent. „Snažíme se tedy jednak o co největší redukci LDL‑C v absolutních číslech a současně hledíme i na to, o jaké procento LDL‑C jsme pacienta připravili léčbou. Oba parametry totiž rozhodují o celkovém benefitu z terapie,“ řekl prof. Vrablík a dodal, že prof. Zambon na letošním kongresu EAS (Evropské společnosti pro aterosklerózu) v Maastrichtu konstatoval, že intenzivní statinová léčba bohužel stále není v klinické praxi samozřejmostí. To platí i pro Českou republiku, jak ukázaly letos publikované výsledky studie EUROASPIRE V. Podle nich je vysoce intenzivní statinová léčba v ordinacích českých lékařů spíše raritou, dostávalo ji méně než 20 procent pacientů v sekundární prevenci.

Ze studie IMPROVE‑IT vzešel nový koncept další stratifikace rizika, který se bude odrážet i v nových letošních doporučeních – v rámci nejvíce rizikové populace pacientů s etablovanou aterosklerotickou KV chorobou budou rozlišovány ještě další podkategorie nejextrémněji rizikových pacientů – takových, co se vracejí s opakovanými cévními příhodami navzdory správně vedené intervenci. Především u těchto pacientů je zásadní kombinovaná léčba (např. NNT, tedy počet osob, které je třeba léčit k zabránění jedné příhodě, při kombinaci statinu a ezetimibu je 16). Podle prof. Vrablíka je nutné „fixovat, že existují také fixní kombinace“ (v současnosti rosuvastatin s ezetimibem, což je racionální, správná a vědecky podložená kombinace).

Navzdory kombinované terapii jsou v klinické praxi nemocní, kteří potřebují další léčbu – jak upozornil prof. Vrablík, kapacita center, která mohou předepisovat inhibitory PCSK9, není v ČR ještě vyčerpána (některá mají i po roce fungování nové léčby jen desítky nemocných), stále je tedy možné přijímat pacienty, kteří by z léčby mohli profitovat.

„Nejlepší je mít genové skóre pro nízký LDL cholesterol a nízký krevní tlak, v součtu tak produkujeme nejmarkantnější snížení kardiovaskulárního rizika. Můžeme to napodobit? Ano, tím, že léčíme včas a dlouhodobě. Zdá se totiž, že i u lipidů a krevního tlaku platí koncept metabolické paměti známý z diabetologie. Třeba 20letá data studie WOSCOP nebo 16letá data studie ASCOT ukazují, že časná intervence má dlouhodobý efekt. Ti, kteří dostali správnou léčbu včas, z ní profitovali velmi dlouho,“ uzavřel prof. Vrablík.

Inhibice PCSK9: zatím dobré zprávy

Prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc., z III. interní gerontometabolické kliniky FN v Hradci Králové konstatoval, že i rok 2019 přináší pozitivní signály o hypolipidemické léčbě inhibitory PCSK9, tedy alirocumabu a evolocumabu. O jejich účinnosti u všech indikací (familiární hypercholesterolémie – FH, sekundární KV prevence, statinová intolerance) svědčí i první data z reálné klinické praxe. Pacienti s FH dosahují minimálně 50% redukce LDL‑C a 85 procent z nich dosahuje cílových hodnot. Nežádoucí účinky (NÚ) bývají přechodné, a jak řekl prof. Blaha, jejich charakter je odlišný mezi klinickými studiemi a reálnou praxí. Myopatie, zhoršení funkce jater apod. se v praxi téměř vůbec nevyskytují, nebo jen v nízkém procentu. Zdá se ale, že nelze předem vytipovat pacienta, který by mohl mít NÚ při léčbě inhibitory PCSK9. V zemích západní Evropy (Španělsko, Německo, Velká Británie) proběhlo hodnocení indikací, při nichž lékaři předepisují inhibitory PCSK9 – převažují pacienti s ICHS nebo jiným KV onemocněním (z více než 40 procent) a přibližně třetina léčených má diagnózu FH. Co lékaře podle studie motivuje k předepsání této léčby? V naprosté většině nedostatečná efektivita stávající léčby, tedy maximálních dávek statinů s ezetimibem. Pro skoro třetinu lékařů je motivující dostupnost nové léčby a až 28 procent pacientů, kterým jsou inhibitory PCSK9 předepisovány, má myopatie.

Jak vypadá reálné využití těchto nových léků, ukázala jiná práce (Chamberlain AM et al., J Am Heart Assoc. 2019). Z americké zdravotnické databáze byli z 17,5 milionu pacientů vyselektováni ti, u nichž byla vhodná léčba hypolipidemiky. Z asi 3,6 milionu vhodných pacientů bylo jen 50 procent léčeno hypolipidemiky (především v sekundární prevenci KVO), nejčastěji dostávali statiny, inhibitory PCSK9 užívalo méně než jedno procento nemocných.

Jak uvedl prof. Blaha, potvrzuje se, že účinek léčby inhibitory PCSK9 přetrvává dlouhodobě. Např. extenze studie OSLER ukazuje, že léčba evolocumabem po více než pěti letech dokáže udržet významné snížení cholesterolémie. NÚ byly srovnatelné s placebem, nejčastější byla ezofaryngitida, bolesti a lokální reakce v místě vpichu.

„Lékaři se často ptají, zda je odpověď na oba zástupce skupiny, tedy alirocumab a evolocumab, u pacientů stejná. Že nemusí být stejná, ukazuje španělská kazuistika heterozygota FH léčeného evolocumabem v dávce 140 mg jednou za dva týdny. Nebylo u něj docíleno odpovědi, proto jej po wash‑out periodě lékaři převedli na alirocumab 150 mg každé dva týdny, což vedlo ke snížení LDL‑C o více než 80 procent. Následovala další wash‑out perioda a zpátky byl nasazen evolocumab 140 mg, po němž pacient dosáhl snížení LDL‑C o 46 procent,“ popsal prof. Blaha a dodal, že v tomto případě mohla sehrát roli tvorba protilátek proti účinné látce. Ze studií se ví, že u alirocumabu k tvorbě neutralizujících protilátek dochází asi u půl procenta pacientů, u evolocumabu tvorba protilátek zjištěna nebyla. Při rozdílné odpovědi na léčbu ale mohou hrát roli další faktory, jako například dieta, životní styl, nepřiznaná změna hypolipidemické léčby, chyba v aplikaci léku, chybná šarže apod. (např. až 14 procent pacientů placebové větve FOURIER vykazovalo snížení nebo zvýšení LDL‑C o 25 procent).

Prof. Blaha zmínil také nové možnosti hypolipidemické léčby. Např. systém inducibilní degradace LDL receptoru je jeden z významných potenciálních cílů, který funguje podobně jako inhibice PCSK9. Systém vede k degradaci LDL receptoru v lysozomech, a nabízí tak ve spojení se stávajícím způsobem blokády PCSK9 duální inhibici LDL‑R – z vnější i vnitřní strany buněčné membrány. Ve fázi klinického vývoje jsou látky interferující s tvorbou proteinu PCSK9. Např. inclisiran, malá interferující RNA, inhibuje translaci proteinu PCSK9, což ve studii ORION 1 vedlo k velmi účinnému snížení LDL‑C po jedné aplikaci 300 mg s.c. až o 40 procent. Pokud se zakrátko přidal booster, došlo ke snížení až o 52 procent. Efekt přetrvával až šest měsíců. Probíhají další studie u homozygotní, tedy závažnější formy FH, kde se daří LDL‑C dlouhodobě snížit až o 30 procent. „Půjde zřejmě o mnohem levnější, a tak i dostupnější léčbu, která se zatím jeví jako bezpečná,“ řekl prof. Blaha. Dalšími zajímavými látkami ve vývoji jsou adnektiny, malé molekuly, které se váží na PCSK9 jiným mechanismem než monoklonální protilátky. Velmi účinně snižují koncentraci PCSK9 a LDL‑C a efekt přetrvává po jedné aplikaci tři až čtyři týdny. V současnosti běží studie fáze II u pacientů s KV onemocněním a FH.

Nové subanalýzy studie FOURIER s evolocumabem

Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., z OKB FN u sv. Anny v Brně na Šobrově dni shrnul nejnovější subanalýzy, které vydala studie FOURIER zahrnující 27 564 vysoce rizikových pacientů po KVO léčených vysoce intenzivně statiny, případně také ezetimibem, medián LDL‑C při vstupu do studie byl 2,4 mmol/l. Polovina dostávala buď evolocumab 140 mg 1× za 2 týdny/420 mg 1× měsíčně, nebo placebo. Medián sledování činil 2,2 roku. Primární cíl studie zahrnoval infarkt myokardu, úmrtí z KV příčin, koronární revaskularizaci, cévní mozkovou příhodu nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris. Jak známo, LDL‑C ve studii poklesl o cca 60 procent, signifikantní byl také pokles primárních i sekundárních cílů. Z pohledu bezpečnosti nebyl zjištěn významný rozdíl mezi oběma skupinami. Subanalýza potvrdila, že k významnému poklesu primárního cíle došlo ve všech věkových skupinách a srovnatelně mezi oběma pohlavími. Celkem 40 procent pacientů mělo vstupně diabetes (DM), 38 procent prediabetes a jen 22 procent mělo normoglykémii. Ukázalo se, že efekt léčby evolocumabem na pokles KV příhod byl významnější u diabetiků, neboť ti byli už na začátku studie ve vyšším KV riziku. Podstatné je, že evolocumab neměl vliv na glykémii a nevedl ke vzniku nového DM. Ve studii FOURIER bylo zahrnuto také více než 16 000 pacientů, kteří splňovali kritéria pro metabolický syndrom (MS), a ukázalo se, že snížení KV rizika při léčbě evolocumabem bylo vyšší u osob s MS než bez MS, ačkoli rozdíl nebyl tak výrazný jako v případě diabetu.

Jiná subanalýza hodnotila výsledky u nemocných s chronickým onemocněním ledvin – u všech byl zjištěn pokles KV rizika, statisticky významně pak u pacientů s třetím a terminálním stupněm selhání ledvin. Evolocumab neměl vliv na progresi ani regresi renálního poškození.

Benefit léčby evolocumabem se projevil i u pacientů s periferní aterosklerózou (ICHDK) – ti nemocní, kteří ji měli již vstupně, dosáhli významnějšího snížení KV rizika než ti, kteří ICHDK vstupně neměli. Pokud jde jen o končetinové endpointy (akutní ischémie DK, velká amputace nebo urgentní periferní revaskularizace), dopad léčby evolocumabem byl dramaticky větší opět u těch pacientů, kteří už ICHDK měli při vstupu do studie.

Subanalýza odhalila rozdíly i mezi pacienty po infarktu myokardu (IM) – z léčby evolocumabem více profitovali ti, kteří prodělali IM před méně než dvěma lety, ve srovnání s těmi, kteří jej měli před více než dvěma lety. U obou skupin nicméně došlo k signifikantnímu snížení KVO.

Analýza dopadu léčby evolocumabem podle stupně intenzity statinové léčby ukázala pokles relativního rizika o 15 procent jak u těch na intenzivní léčbě, tak u těch na léčbě méně intenzivní. Podobně se ukázalo, že roli nehrála ani vstupní hodnota zánětlivého markeru (CRP) – pokles KVO byl srovnatelný u všech pacientů bez ohledu na výchozí hodnotu CRP.

A konečně, velmi zajímavá byla analýza, která rozdělila nemocné podle toho, jakých hodnot LDL‑C dosáhli po léčbě evolocumabem: pacienti s hodnotami LDL‑C pod 0,5 mmol/l, 0,5–1,3 mmol/l, 1,3–1,8 mmol/ a 1,8–2,6 mmol/l. Referenční skupinou byli nemocní, kteří po léčbě evolocumabem zůstali s koncentracemi LDL‑C nad 2,6 mmol/l. Ukázalo se, že KV příhody dále klesají i při hodnotách LDL‑C pod 1 mmol/l či pod 0,5 mmol/l (většina nemocných v této skupině dosáhla 0,2 mmol/l). „Neznáme zatím hodnotu, kde už by další pokles LDL‑C neměl vliv na pokles kardiovaskulárního rizika,“ uzavřel prof. Soška.


Nové subanalýzy studie ODYSSEY OUTCOME s alirocumabem

Analýzy podskupin pacientů z velké mortalitně‑morbiditní studie s alirocumabem, publikované v posledních osmi měsících, představil plénu Šobrova dne doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC, CODY z Nemocnice Na Homolce. Připomněl, že studie ODYSSEY zařadila osoby s prodělaným akutním koronárním syndromem (AKS) na intenzivní statinové léčbě, kteří měli hodnoty LDL‑C vyšší než 1,8 mmol/l. Celkem cca 19 000 osob bylo randomizováno buď k léčbě alirocumabem, nebo placebem. Po léčbě alirocumabem došlo k relativnímu snížení KV cílů o 15 procent; léčba byla spojena také s nižší celkovou mortalitou, též o 15 procent. Nejvíce z léčby profitovali jedinci, jejichž vstupní koncentrace LDL‑C byla vyšší než 2,6 mmol/l, a to jak v oblasti KV příhod, tak celkové mortality. Léčba alirocumabem se ukázala bezpečná podobně jako placebo.

V mortalitně‑morbiditních studiích je zpravidla do statistické analýzy zahrnuta jen první prodělaná příhoda, druhá a další již nikoli, ačkoli aktivní léčba by mohla mít vliv i na výskyt těchto následných příhod. Proto byla provedena prespecifikovaná analýza studie ODYSSEY, která ukázala, že pokud se hodnotí všechny KV příhody, byl účinek léčby alirocumabem mnohem výraznější. Jinak řečeno, aby bylo zabráněno první příhodě, je třeba léčit 44 osob po dobu čtyř let, ale aby bylo zabráněno první nebo následné příhodě, je třeba léčit po čtyři roky jen 18 osob.

Při pohledu na podskupiny podle vstupních hodnot LDL‑C se ukázalo, že nejvýraznějšího účinku na nefatální příhody a mortalitu bylo dosaženo u nemocných s nejvyšší vstupní hodnotou LDL‑C, tedy nad 2,6 mmol/l.

Další analýza, publikovaná letos na jaře na kongresu ACC, zkoumala vliv léčby alirocumabem na výskyt různých typů IM. Infarkt myokardu se vyskytl u 7,9 procenta osob na placebu a u 6,8 procenta na alirocumabu. Alirocumab výrazně snižoval výskyt IM 1. typu, což je klasický aterotrombotický IM. Překvapivé podle doc. Ošťádala bylo, že alirocumab významně snižoval i výskyt IM 2. typu, jehož příčina není primárně v koronární tepně, ale v nerovnováze dodávky a příjmu kyslíku myokardu. U IM 1. typu činila mortalita necelých 12 procent, u IM 2. typu pak byla více než dvojnásobná. Alirocumab statisticky hraničně ovlivnil prognózu po IM 1. typu, ale neměl vliv na přežívání po IM 2. typu. Analýza se zabývala také hodnocením velikosti IM. Pokud šlo o menší IM (hodnoceno podle vzestupu koncentrace troponinu), vliv léčby nebyl významný, při vzestupu troponinu na více než trojnásobek horní hranice normy se výsledek stával statisticky signifikantním. Numerické rozdíly ve srovnání s placebem byly zjištěny i při nejvyšších hodnotách troponinu (nebylo statisticky významné zřejmě kvůli malému počtu jedinců v této skupině).

Další analýza, rovněž publikovaná na ACC 2019, hodnotila vliv léčby alirocumabem v závislosti na rozsahu aterosklerotického postižení. Pacienti byli rozděleni do skupin podle toho, zda měli postiženy pouze koronární tepny, dvě povodí, nebo tři povodí (koronární tepny, periferní tepny, mozkové tepny). Ukázalo se, že efekt léčby byl (pouze numericky) nejvyšší u nejrizikovějších pacientů, tedy s postižením tří tepenných povodí.

Zdroj: MT