Léčba pacientů spočívá v pravidelném 14denním parenterálním podávání ekulizumabu. Před několika lety se do klinické praxe dostala i druhá generace inhibitorů komplementu, a to ravulizumab. Jedná se o upravený inhibitor komplementu, jenž poskytuje rychlou, kompletní a setrvalou inhibici C5 složky komplementu. Tato upravená molekula umožňuje parenterální podání s intervalem osm týdnů a je vhodná pro stabilní pacienty bez výrazné průlomové (BTH) nebo extravaskulární hemolýzy (EVH). Cílem efektivní léčby PNH je kontrola intravaskulární hemolýzy (IVH) a vymizení klinických potíží pacienta. V klinické praxi používané inhibitory C5 složky komplementu, ekulizumab a ravulizumab, prodloužily přežití pacientů s PNH a zmírnily projevy onemocnění kontrolou IVH, což se odráží ve snížení aktivity sérové laktátdehydrogenázy (LDH).
I přes velmi účinnou léčbu inhibitory C5 složky komplementu asi 82 % pacientů nedosahuje normalizace hodnoty hemoglobinu. Z těchto pacientů má 10-29 % reziduální IVH, která je způsobena suboptimální inhibicí C5 složky komplementu, a 25-50 % pacientů trpí EVH. Příčinou tohoto stavu může být zvýšení aktivity EVH na podkladě akumulace C3b složky komplementu a následně C3 mediované opsonizace erytrocytů, jež ústí v extravaskulární fagocytózu.
V léčbě těchto pacientů se nyní uplatňují blokátory alternativní dráhy komplementu.
Jako první inhibitor alternativní dráhy komplementu získal schválení ke klinickému užití pegcetakoplan. Jako další perorální přípravek z této skupiny s vlivem na alternativní dráhu komplementu byl vyvinut iptakopan, který působí na faktor B komplementu.
Zásadní poznatky stran účinnosti iptakopanu u pacientů s PNH přinesly klinické studie fáze III APPOINT‑PNH a APPLY‑PNH. Klinická studie fáze III APPOINT‑PNH byla zaměřena na pacienty s PNH s hemolýzou a anémií, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory komplementu. V rámci studie byli pacienti léčeni více než 48 týdnů monoterapií iptakopanem. Dohromady 40 pacientů dokončilo klinické hodnocení. Ve 48. týdnu 97,4 % pacientů dosáhlo předem stanoveného cíle zvýšení koncentrace hemoglobinu oproti vstupní hodnotě o ≥ 20 g/l (bez potřeby transfuzí). Celkově 79,5 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu vzestupu koncentrace hemoglobinu ≥ 120 g/l, což bylo více než celkově 66,7 % pacientů v týdnu 24. Střední hodnota hemoglobinu byla 125,6 g/l (standardní odchylka [SD] 1,49) v týdnu 24 (střední změna hodnoty oproti vstupu +44,1 g/l [SD 1,40]) a 132,4 g/l (SD 1,80) v týdnu 48 (střední změna oproti vstupu +50,9 [SD 2,01] g/l), jež dokazuje pokračující pozitivní trend mezi týdny 24 a 48. Pouze jeden pacient potřeboval mezi týdny 2 a 48 aplikaci krevní transfuze, což činí procentuální odhad předcházení transfuzi 97,5 % (95% interval spolehlivosti [CI] 92,5–100,0) [1].
Funkční dotazníky zaměřené na únavu prokazovaly setrvalou hodnotu v rámci léčebné extenze studie. Střední změna skóre únavy oproti počáteční hodnotě dle dotazníku FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) byla +12,1 (SD 9,93) v týdnu 24 a +10,4 (SD 10,14) v týdnu 48. Sledovaný pokles aktivity LDH měl v extenzi setrvalý charakter. Procentuální zastoupení pacientů s koncentrací LDH ≤ 1,5 normy bylo 95 % ve 24. týdnu a 85 % ve 48. týdnu. Ve 48. týdnu byla střední hodnota retikulocytů (ARC) 79,51 × 109/l (SD 42,60), což prokazuje přetrvávající trend normalizace koncentrace retikulocytů [1].
V rámci extenze studie byla u dvou pacientů zaznamenána epizoda BTH, s adjustovanou roční incidencí 0,05 (95% CI 0,01–0,17). V obou případech byla zjištěna komplement aktivující příčina BTH, oba pacienti pokračovali v léčbě iptakopanem. U žádného z pacientů nebyla zachycena závažná vaskulární příhoda související s PNH. V rámci nežádoucích účinků byly nejčastěji reportovány bolesti hlavy (30,0 % pacientů), covid‑19 (22,5 %), respirační infekce (17,5 %) a průjem (15,0 %), osm nemocných (20,0 %) mělo nejméně jeden závažný nežádoucí účinek. Žádný pacient studijní léčbu nepřerušil ani v průběhu studie nezemřel. Dosud publikovaný léčebný efekt ve 24. týdnu základní klinické studie APPOINT‑PNH byl potvrzen i v navazující extenzi ve 48. týdnu. Výsledky demonstrují přetrvávání normalizace hodnoty hemoglobinu a stabilizaci IVH. Byla prokázána i trvající normalizace hodnoty retikulocytů a nezávislost na podání krevních transfuzí. Léčba iptakopanem byla dobře tolerována a nebyly zaznamenány nové závažné nežádoucí účinky. Publikované výsledky prokazují prospěch z léčby iptakopanem u pacientů s PNH [1,2].
U nemocných s PNH představuje BTH stav znovuobjevení se IVH i přes antikomplementární léčbu. Klinicky se BTH projevuje znovuobjevením se klinických projevů paroxysmální hemolytické anémie, vzestupem aktivity LDH a poklesem koncentrace hemoglobinu. Iptakopan prokázal efektivitu v klinických studiích fáze III, a to jak u naivních pacientů (APPOINT‑PNH), tak i předléčených pacientů s perzistentní anémií (APPLY‑PNH). V tomto sdělení je provedena analýza epizod BTH ve 48. týdnu klinických studií [3].
Ve studii APPLY‑PNH byly zaznamenány léčebné výsledky 95 pacientů (větev s iptakopanem n = 62; větev s anti‑C5 inhibitorem/iptakopanem n = 34) a ve studii APPOINT‑PNH výsledky 40 pacientů léčených iptakopanem (N = 136 celkově). Z těchto pacientů mělo ve studii APPLY‑PNH celkem sedm osob celkově osm epizod BTH a také dva pacienti ve studii APPOINT‑PNH prodělali každý jednu epizodu BTH. Na expozici adjustovaná četnost BTH byla u iptakopanu 11,0 epizody/100 pacientoroků v klinické studii APPLY‑PNH (95% CI 5,2–23,3) a 5,2 epizody/100 pacientoroků v klinické studii APPOINT‑PNH (95% CI 1,3–20,5). Ve studii APPLY‑PNH 6/35 pacientů léčených anti‑C5 inhibitorem mělo klinicky prokazatelnou BTH (11 epizod). Na expozici adjustovaná četnost BTH byla 66,9 epizody/100 pacientoroků (95% CI 25,0–178,9). Mimo jednu závažnou byly všechny epizody BTH při léčbě iptakopanem střední závažnosti. Vliv epizody BTH na koncentraci hemoglobinu byl obvykle pouze přechodný. Jako vyvolávající faktory BTH byly identifikovány covid‑19 a přítomnost chladových aglutininů.
Žádný pacient neukončil z důvodu BTH léčbu iptakopanem. Jako terapie BTH byly použity transfuze erymasy (4/10 případů); jeden pacient byl léčen jednorázovou dávkou ekulizumabu.
Z celkově 136 pacientů léčených iptakopanem v monoterapii v rámci klinických studií fáze III pouze devět nemocných mělo klinické projevy BTH. Jako primární příčina BTH byly nejčastěji zjištěny infekce. Celkově byly tyto epizody střední závažnosti a byly srovnatelné s epizodami při léčbě anti‑C5 inhibitory. Nikdo z pacientů neukončil léčbu v rámci klinických studií z důvodu BTH. Publikovaná data podporují příznivý bezpečnostní profil léčby iptakopanem u pacientů s PNH.
Závěr
Publikovaná kazuistika dokumentuje výsledky klinických studií týkajících se léčby iptakopanem u pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií. Léčba iptakopanem funguje jak u pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií, kteří jsou léčeni inhibitory C5 terminální komplementární kaskády s přítomnou extravaskulární hemolýzou, tak i u dosud neléčených pacientů s tímto onemocněním. Na našem pracovišti máme několikaleté zkušenosti s léčbou iptakopanem u dvou pacientů, oba případy potvrzují klinickou účinnost a bezpečnost přípravku.
Komentář k článku publikovanému v Remedia 1/2025.
MUDr. Libor Červinek, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika
FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno
e‑mail: cervinek.libor@fnbrno.cz
Literatura
[1] Risitano AM, Han B, Peffault de Latour R. Oral iptacopan monotherapy maintains efficacy and safety over 48 weeks in complement inhibitor‑naïve patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in the Phase III APPOINT‑PNH trial. 50th Annual Meeting of EBMT, 14–17 April, 2024, Glasgow, UK. Abstract A133.
[2] Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Scheinberg P, et al. Clinical breakthrough hemolysis with oral factor B inhibitor iptacopan monotherapy is generally not severe and managed without treatment discontinuation: 48‑week data from APPLY‑PNH and APPOINT‑PNH. Blood 2023; 142(Suppl 1): 1338.[3] Füreder W, Thalhammer R, Valent R. Resolution of extravascular hemolysis with oral iptacopan monotherapy in a patient with treatment experienced paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Wien Klin Wochenschr 2024; 136: 472–475.
Publikováno online
Tisková publikace: Remedia ročník 35 číslo 2/2025 str. 188