Novinky v léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie

Tento genetický defekt vede ke strukturální poruše membrány krvinky (chybění kotvící části membrány). Na povrchu erytrocytu, monocytu či granulocytu chybějí regulační složky komplementu CD55 a CD59. Deficit klíčových regulátorů komplementu vede k dysregulaci celé komplementární kaskády. Komplementární kaskáda je fylogeneticky starý soubor bílkovin, které hrají důležitou roli ve spouštění imunitních reakcí spojených s ochranou organismu zejména proti infekci. Komplementární systém je součástí nespecifické imunity schopné reagovat na cizí noxy, jako jsou mikroorganismy či toxiny. Aktivace komplementární kaskády spouští proces tvorby terminálního útočného komplexu vedoucího k destrukci infekčního agens. Při chybění regulačních struktur komplementu nelze tento účinně brzdit, a právě nadměrná aktivace komplementu a tvorba útočného komplexu vedou k intravaskulární lýze erytrocytů – hemolýze. Intravaskulární hemolýza je kromě anémie zodpovědná i za aktivaci koagulačního systému se zvýšenou tvorbou žilních či arteriálních trombóz.Tento genetický defekt vede ke strukturální poruše membrány krvinky (chybění kotvící části membrány). Na povrchu erytrocytu, monocytu či granulocytu chybějí regulační složky komplementu CD55 a CD59. Deficit klíčových regulátorů komplementu vede k dysregulaci celé komplementární kaskády. Komplementární kaskáda je fylogeneticky starý soubor bílkovin, které hrají důležitou roli ve spouštění imunitních reakcí spojených s ochranou organismu zejména proti infekci. Komplementární systém je součástí nespecifické imunity schopné reagovat na cizí noxy, jako jsou mikroorganismy či toxiny. Aktivace komplementární kaskády spouští proces tvorby terminálního útočného komplexu vedoucího k destrukci infekčního agens. Při chybění regulačních struktur komplementu nelze tento účinně brzdit, a právě nadměrná aktivace komplementu a tvorba útočného komplexu vedou k intravaskulární lýze erytrocytů – hemolýze. Intravaskulární hemolýza je kromě anémie zodpovědná i za aktivaci koagulačního systému se zvýšenou tvorbou žilních či arteriálních trombóz.Historický název onemocnění se vázal na ataky rozpadu erytrocytů manifestující se tmavou močí, jež se častěji vyskytovala v ranních či nočních hodinách a byla způsobena vyšší aktivitou komplementu v závislosti na pH krve. Klinický obraz onemocnění je charakterizován přetrvávající intravaskulární hemolýzou s atakami onemocnění v závislosti na zevní noxe.Onemocnění se nejčastěji manifestuje anémií s doprovodnými příznaky, jako jsou například dušnost nebo nevýkonnost. Historická podpůrná léčba onemocnění spočívá v dodávání chybějících červených krvinek transfuzemi a v prevenci trombotických komplikací podáváním látek omezujících srážení krve.

Léčba PNH

V posledním desetiletí se v oblasti léčby objevily monoklonální protilátky, které zcela změnily léčbu onemocnění. Léčba inhibitory komplementu výrazně snížila trombotické riziko nemoci a zmírnila klinické potíže pacientů.Historicky prvním přípravkem schváleným pro léčbu pacientů s PNH byl ekulizumab.

Ekulizumab je monoklonální protilátka, jejíž účinek je cílen na zastavení rozpadu krvinek cestou blokády C5 složky komplementu. Léčba pacientů spočívá v pravidelném 14denním parenterálním podávání 900 mg ekulizumabu. Před podáním léčby je povinné všechny pacienty vakcinovat proti meningokokové infekci.¹Dalším lékem zavedeným do klinické praxe je představitel druhé generace inhibitoru komplementu – ravulizumab. 

Ravulizumab – upravený inhibitor komplementové složky C5 – poskytuje rychlou, kompletní a setrvalou inhibici C5 složky komplementu. Tato upravená molekula umožňuje parenterální podání s intervalem 8 týdnů a je vhodná pro stabilní pacienty bez výrazné průlomové nebo extravaskulární hemolýzy.^2,3Cílem efektivní léčby PNH je normalizace koncentrace hemoglobinu a současná kontrola intravaskulární hemolýzy (IVH) a extravaskulární hemolýzy (EVH). Dostupné inhibitory C5 složky komplementu, ekulizumab a ravulizumab, zvýšily přežití pacientů s PNH a zmírnily jejich projevy PNH kontrolou IVH, což se odráží v hladině laktátdehydrogenázy (LDH), avšak u některých pacientů se při léčbě manifestovala EVH. U majoritní části pacientů léčených inhibitory C5 složky komplementu došlo ke kontrole koncentrace LDH, avšak absolutní počty retikulocytů a koncentrace bilirubinu zůstávají zvýšené, což svědčí o probíhající hemolýze.⁴ Pro tyto pacienty se jeví terapeuticky vhodné ovlivnit alternativní dráhu komplementu. Jako první se do klinické praxe dostal pegcetakoplan, který je určen k léčbě dospělých pacientů s PNH s vysokou aktivitou onemocnění v první či druhé linii léčby. Pegcetakoplan se podává dvakrát týdně v dávce 1 080 mg formou subkutánní infuze aplikované systémem infuzní pumpy, většina pacientů je schopna samoaplikace přípravku, s čímž souvisí časová úspora.^5–7Další nadějnou perorální molekulu představuje danikopan, perorální inhibitor faktoru D, který působí jako proteáza katalyzující štěpení faktoru B, a tím ovlivňuje EVH. V léčbě pacientů v rámci klinického výzkumu se kombinuje podání ekulizumabu či ravulizumabu a danikopanu. Přípravek se nepodává v monoterapii.⁸Vývoj nových přípravků k léčbě pacientů s PNH pokračuje. Jako nejnovější přípravek byl registrován iptakopan. Jde o malou perorálně podávanou molekulu, jež inhibuje faktor B, tedy klíčovou proteázu alternativní dráhy komplementu. Inhibice faktoru B má potenciál ovlivnit IVH i EVH. Zábrana aktivace proximální části komplementu vede k normalizaci zvýšené aktivity komplementu u pacientů s PNH. Léčba je efektivní u dosud neléčených pacientů i u pacientů předléčených inhibitory distální dráhy komplementu na úrovni složky C5. Významný efekt lze dokumentovat u pacientů s přítomnou EVH při léčbě inhibitory složky C5 komplementu.⁹

Přínos perorální léčby pro pacienty

Perorální forma léčby představuje pro pacienty s PNH významné zjednodušení oproti starším terapeutickým možnostem. Hlavní přínos spočívá ve snížení časové, organizační i psychické zátěže spojené s pravidelnou aplikací léčby.

Porovnání možností léčby PNH v roce 2026

• Ekulizumab – vyžaduje parenterální podání ve 14denním intervalu. Léčba je proto spojena s častými návštěvami zdravotnického zařízení, časovou zátěží pacienta a souvisejícími organizačními i finančními nároky. Lék nemá standardní úhradu v systému zdravotního pojištění.
• Ravulizumab – podává se v 8týdenním dávkovacím schématu, které významně snižuje počet aplikačních návštěv, stále však vyžaduje parenterální intravenózní podání. Lék nemá standardní úhradu v systému zdravotního pojištění.
• Kombinační léčba ravulizumab + danikopan – léky nemají standardní úhradu v systému zdravotního pojištění. Ravulizumab – 8týdenní dávkovací schéma, danikopan – perorální aplikace 3× denně.
• Pegcetakoplan – umožňuje u části pacientů domácí samoaplikaci dvakrát týdně, čímž omezuje nutnost častých kontrol v nemocnici. Někteří pacienti však mohou mít z opakovaných subkutánních infuzí obavy; současně je třeba počítat s rizikem krvácivých nebo infekčních komplikací v místě vpichu. Lék má úhradu v rámci zdravotního pojištění.
• Iptakopan – podává se perorálně 2× denně. Pacientům poskytuje větší nezávislost při cestování i plánování běžných aktivit a zároveň eliminuje stres spojený s invazivní aplikací léčby. Lék má úhradu v rámci zdravotního pojištění.

Závěr 

Paroxysmální noční hemoglobinurie jako příklad vzácného, ale potenciálně velmi nebezpečného onemocnění dokumentuje výrazný medicínský pokrok v léčbě. Prvotní substitučně symptomatický postup byl nahrazen cílenou léčbou monoklonálními protilátkami blokujícími C5 složku komplementu. Pacienti s přetrvávající extravaskulární hemolýzou mohou profitovat z inhibice C3 složky komplementu. Jako zcela inovativní se jeví perorální inhibitory alternativní dráhy komplementu, a to iptakopan a danikopan. 

Literatura:

1. Hillmen P, et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2006;355:1233–1243. doi 10.1056/NEJMoa061648
2. Lee JW, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood 2019;133:530–539. doi:10.1182/blood-2018-09-876136
3. Kulasekararaj AG, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood 2019;133:540–549. doi:10.1182/blood-2018-09-876805. 
4. Brodsky RA, et al. A Prospective Analysis of Breakthrough Hemolysis in 2 Phase 3 Randomized Studies of Ravulizumab (ALXN1210) Versus Eculizumab in Adults with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Prezentováno na kongresu ASH 2018 San Diego; Blood 2018;132:2330. 10.1182/blood-2018-99-110874
5. Bhak RH, et al. Comparative effectiveness of pegcetacoplan versus ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria previously treated with eculizumab: a matching-adjusted indirect comparison. Curr Med Res Opin 2021;37:1913–1923.
6. Hillmen P, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384:1028–1037. 
7. De Latour RP, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, activecomparator, controlled trial. Lancet Haematol 2022;9:e648–e659.
8. Lee JW, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2023;10:e955–e965. doi:10.1016/S2352-3026(23)00315-0
9. de Latour RP, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2024;390:994–1008; doi: 10.1056/NEJMoa2308695