Zjištění z první randomizované studie hodnotící RNA terapii u srdečního selhání

První randomizovaná studie hodnotící inhibici mikroRNA v léčbě srdečního selhání ukázala, že experimentální přípravek CDR132L sice u pacientů po infarktu myokardu neprokázal významné zlepšení remodelace levé komory oproti placebu, zároveň však nevzbudil žádné bezpečnostní obavy. Výzkum nyní pokračuje u nemocných s chronickým srdečním selháním, kde by cílená terapie zaměřená na mikroRNA-132 mohla přinést větší klinický benefit.

Výsledky první randomizované studie hodnotící inhibici mikroRNA u srdečního selhání (HF) byly začátkem května prezentovány na kongresu Heart Failure 2026, výročním kongresu Asociace pro srdeční selhání Evropské kardiologické společnosti (ESC).

Celosvětově žije se srdečním selháním více než 55 milionů osob a prevalence tohoto onemocnění nadále roste, a to jak v důsledku stárnutí populace, tak i lepšího přežívání po kardiovaskulárních příhodách a narůstající zátěže komorbiditami. Pacienti po infarktu myokardu mají vysoké riziko rozvoje HF.

„Navzdory pokroku v léčbě srdečního selhání přetrvává významná nenaplněná potřeba terapií, které by přímo zasahovaly patofyziologické mechanismy onemocnění. MikroRNA-132 je regulační (nekódující) RNA zapojená do progresivní maladaptivní remodelace myokardu pozorované u srdečního selhání. Výsledky studie fáze Ib naznačily, že CDR132L, nový antisense oligonukleotid selektivně blokující mikroRNA-132, může být spojen se zlepšením srdeční funkce. Proto jsme realizovali studii fáze II HF-REVERT za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti CDR132L u pacientů se srdečním selháním v časné fázi po infarktu myokardu,“ vysvětlil důvody realizace studie prof. Johann Bauersachs z Hannover Medical School v Německu.

Studie HF-REVERT je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná studie fáze II (NCT05350969). Mezi hlavní vstupní kritéria patřily:

• akutní infarkt myokardu v období 3–14 dní před zařazením,
• ejekční frakce levé komory (EF LK) ≤ 45 %,
• zvýšené koncentrace biomarkeru srdeční zátěže NT-proBNP (≥125 a < 8 000 pg/ml).

Způsobilí pacienti byli randomizováni k podávání CDR132L v dávce 5 mg/kg, CDR132L v dávce 10 mg/kg nebo placeba, vše při současné standardní farmakoterapii. CDR132L byl podáván intravenózně ve třech jednotlivých dávkách v odstupu 28 dní. Primárním cílovým ukazatelem byla procentuální změna indexu endsystolického objemu levé komory (LVESVI) po šesti měsících oproti vstupní hodnotě. Celkem bylo randomizováno 280 pacientů, průměrný věk při vstupu do studie činil 61 let a ženy tvořily 22 procent souboru. Primární endpoint se zlepšil ve všech skupinách, avšak rozdíl mezi CDR132L a placebem nebyl statisticky významný. Procentuální změna LVESVI po šesti měsících oproti výchozí hodnotě činila:

• −8,364 % při dávce CDR132L 5 mg/kg,
• −9,824 % při dávce CDR132L 10 mg/kg,
• −7,611 % při placebu (p = 0,371, resp. p = 0,257).

Ani zlepšení sekundárních endpointů, včetně EF LK, NT-proBNP a celkového skóre KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; ukazatel kvality života a subjektivního stavu pacienta), nebylo ve srovnání s placebem statisticky významné. Plazmatické koncentrace mikroRNA-132 po podání CDR132L klesaly dávkově závislým způsobem, což potvrzuje dosažení terapeutického cíle („target engagement“).

CDR132L byl dobře tolerován. Nežádoucí účinky se vyskytly u:

• 50 % pacientů léčených CDR132L 5 mg/kg,
• 54 % pacientů léčených CDR132L 10 mg/kg,
• 44 % pacientů užívajících placebo.

Ve skupině s placebem došlo k pěti úmrtím (všechna kardiovaskulární etiologie), ve skupině CDR132L 10 mg/kg k jednomu úmrtí (karcinom plic) a ve skupině CDR132L 5 mg/kg nebylo zaznamenáno žádné úmrtí.

Dvě klinicky významné podskupiny pacientů s vyšším očekávaným rizikem mortality (pacienti s NT-proBNP nad mediánem a pacienti s LVESVI nad mediánem) vykazovaly numerické trendy konzistentně favorizující léčbu CDR132L. Statisticky významná zlepšení oproti placebu byla pozorována také v některých analýzách provedených v populaci „per protocol“.

„HF-REVERT představuje první randomizované hodnocení inhibice mikroRNA v léčbě srdečního selhání. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, avšak nebyl prokázán ani signifikantní rozdíl v primárním endpointu mezi CDR132L a placebem. Další výzkum pokračuje s cílem zjistit, zda by určité skupiny pacientů s chronickým srdečním selháním, zejména pacienti s hypertrofií levé komory, mohly z léčby CDR132L profitovat,“ uzavřel prof. Bauersachs.