Aktuální informace o léčbě chronické myeloidní leukémie dasatinibem

Původní optimistické výhledy, podle kterých bylo podáváním imatinibu v dávce 400 mg denně dosaženo u chronické fáze onemocnění až 90 % hematologických remisí a téměř u 60 % nemocných se dosáhlo i remise cytogenetické, byly v průběhu let poněkud oslabeny skutečností, že po delší době užívání imatinibu se objevovala u více než třetiny léčených nemocných intolerance k léčbě nebo se nemocní stávali na další léčbu rezistentní. Jen u části pacientů mohla být rezistence úspěšně překonána zvýšením dávky imatinibu na 800 mg/denně. Další zvyšování se již ukázalo jako neúčinné. Ovlivnění rezistence vysokou dávkou je zpravidla jen krátkodobé, zejména u nemocných s pokročilým onemocněním. Dnes je zřejmé, že i toto dočasné překonání rezistence zvýšením dávky může být efektivní pouze v případech, kdy je rezistence způsobená amplifikací BCR/ABL genu. Důvodem rezistence však mohou být bodové mutace a mutované varianty pak nejsou k účinku imatinibu citlivé. Různých mutací BCR/ABL genu bylo popsáno téměř padesát. Další příčinou snížené citlivosti může být i zvýšená exprese P glykoproteinu. Proto se hledaly nové možnosti, jak tuto rezistenci překonat. Zavedení nového selektivního inhibitoru BCR/ABL tyrosinkinázy nilotinibu umožnilo překonat rezistenci jen u části nemocných. Za velký přínos lze tedy

považovat syntézu nové molekuly s odlišnou chemickou strukturou, která má výrazný inhibiční účinek na větší počet kináz.

Tímto novým přípravkem je dasatinib, kinázový inhibitor BCR/ABL, c-kit, PDGFR-beta a rodiny SRC (kinázy Lck, Fyn, Hck, Lyn, Src) a současně inhibitor kinázy epinefrinového receptoru (EPH). Dasatinib soutěží s ATP o vazebné místo na aktivní i neaktivní konformaci proteinu BCR/ABL. To vysvětluje jeho účinnost i v případech mutací BCR/ABL kinázy. Dasatinib je účinný u většiny mutovaných forem kinázy BCR/ABL rezistentních k imatinibu. Bylo zjištěno, že je efektivní u 21 z 22 testovaných mutací, s výjimkou mutace T3151. In vitro jeví dasatinib i u divokého typu BCR/ABL 325krát výraznější inhibiční aktivitu než imatinib. U všech dalších testovaných mutací je inhibiční aktivita ještě vyšší, a u mutace Y253H dokonce až 4 923krát (viz graf 1). Ve stejné práci byl testován i další inhibitor BCR/ABL – nilotinib. I zde byla zjištěna u většiny mutací významně vyšší inhibiční aktivita dasatinibu (viz graf 2).

Výhodu dasatinibu lze spatřovat i v jeho inhibičním účinku na kinázy rodiny

Src, který může mít terapeutické působení i u některých solidních nádorů. Současná inhibice kinázy c-kit dasatinibem se může uplatnit v úspěšné léčbě gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST). Blokáda kinázy epinefrinového receptoru by zase mohla mít antiproliferační účinek u mnohočetného myelomu.

Výhodou dasatinibu je i skutečnost, že není substrátem pro P glykoprotein, což zaručuje uchování vyšší koncentrace léčiva v cílové tkáni. Dasatinib proniká hematoencefalickou bariérou, což by teoreticky připouštělo jeho účinnost v léčbě leukemické infiltrace CNS u akutních (Ph pozitivních) lymfoblastických leukémií. Dávkování dasatinibu bylo na základě klinických zkušeností modifikováno s doporučením 100 mg jedenkrát denně v chronické fázi onemocnění a 70 mg 2krát denně u akcelerované fáze, blastického zvratu a Ph+ ALL.

Dasatinib v léčbě chronické fáze CML

V několika randomizovaných studiích bylo doloženo, že přibližně 30 % nemocných s nově diagnostikovanou chronickou fází CML léčených imatinibem musí léčbu ukončit buď z důvodu vyvíjející se intolerance k přípravku, nebo pro ztrátu terapeutické účinnosti. Zvýšení standardní dávky na 800 mg imatinibu denně může v některých případech rezistenci k léčbě překonat, ale zpravidla na krátkou dobu. Doklady o účinnosti dasatinibu v těchto situacích přinesly otevřené klinické studie II. fáze a zejména studie START (SRC/ABL Tyrosinkinase inhibition Aktivity Reserach Trials). Z výsledků těchto studií vyplývá, že léčba dasatinibem

může indukovat významně vyšší procento hematologických remisí a v mnoha případech i remisí cytogenetických. Kantarjian a spol. uvádějí v souboru 101 nemocných 40 % kompletních cytogenetických remisí proti 16 % remisí po léčbě vysokou dávkou imatinibu.   Statisticky významný rozdíl byl i v procentu molekulárních remisí (16 % vs. 4 %). Také trvání cytogenetické remise i trvání bezpříznakového období svědčí ve prospěch dasatinibu. Vysvětlení lze spatřovat ve zmíněné účinnosti dasatinibu i na mutované varianty BCR/ABL, jak je patrné z grafu 1.

Dasatinib v léčbě akcelerované fáze CML

Příznivý léčebný účinek dasatinibu byl popsán i v případech akcelerované fáze CML. Rezistence na imatinib se u akcelerované fáze nachází častěji než v chronické fázi (u 40 až 50 % nemocných), častěji se objevuje též intolerance k léčbě imatinibem (gastrointestinální obtíže, artralgie). V akcelerované fázi dochází nejen ke zvýšené kumulaci mutací, ale aktivují se také alternativní signální dráhy zprostředkované rodinou Src kináz. Není proto překvapením, že v těchto případech může být účinný dasatinib. V práci Golgota a spol. se léčbou dasatinibem navodila u nemocných rezistentních na imatinib (a často předléčených chemoterapií či interferonem) kompletní hematologická remise u 42 nemocných ze 107 léčených (39 %). U 24 % nemocných bylo dosaženo i kompletní cytogenetické remise. Po 24 měsících sledování přežívalo 72 % pacientů.

Dasatinib v léčbě blastického zvratu CML

U blastického zvratu byla dosud odpověď na léčbu obecně velmi omezená. Do jisté míry je závislá na skutečnosti, zda jde o myeloblastický či lymfoblastický typ blastické krize. Prognóza se uvádí v řádu tří až šesti měsíců. Ani transplantace hematopoetických kmenových buněk není příliš účinná a navodí remisi jen u 10 % nemocných, odpověď na imatinib ve zvýšené dávce se udává kolem 15 procent. Naproti tomu výsledky s léčbou dasatinibem jsou povzbudivé. Ve studii Cortese a kol., ve které bylo léčeno 74 nemocných s myeloblastickým zvratem a 42 nemocných s lymfoblastickým zvratem, bylo dosaženo po osmiměsíční léčbě u 34 %, resp. 31 % nemocných hematologické odpovědi, cytogenetická odpověď byla pozorována u 31 %, resp. 50 % nemocných. Po osmi měsících nejevili nemocní známky progrese. Trvání odpovědi bylo delší u myeloidní formy zvratu.

Dasatinib v léčbě akutní (Ph+) lymfoblastické leukémie dospělých

S léčbou akutní lymfoblastické leukémie (ALL) dasatinibem je dosud nejméně zkušeností. Avšak i zde naznačují první výsledky klinických studií přínos dasatinibu v léčbě těchto pacientů. U nemocných s Ph+ ALL se totiž nacházejí až v 78 % mutace BCR/ABL, které nelze ovlivnit imatinibem. V nedávno publikované studii Ottmana a kol. dosáhlo 57 % nemocných ze souboru 46 dospělých pacientů cytogenetické remise trvající v průměru 6,9 měsíce. Po jednoročním sledování 22 % nemocných přežívalo bez známky choroby.

Tolerance léčby dasatinibem

Léčbu dasatinibem snášejí pacienti velmi dobře. Nehematologické nežádoucí účinky jsou zpravidla mírného stupně, u méně než jednoho procenta nemocných dosahují stupně 3 až 4. Mezi tyto nežádoucí účinky patří retence tekutin, pleurální výpotky (pozorované častěji než po imatinibu), průjmy, gastrointestinální krvácení a únava. Hematologická toxicita (neutropenie a trombocytopenie) je častější u pokročilých forem onemocnění a může si vyžádat redukci dávky, po níž se cytopenie zpravidla upraví.

Farmakoekonomická poznámka

Obvyklým problémem nově zaváděných léků bývá zpravidla jejich cena. Proto jejich zavedení motivuje farmakoekonomy k porovnání nákladů na léčbu zejména se současnou optimální léčbou. V případě dasatinibu v dávce 140 mg se studovaly celkové přímé náklady na léčbu ve srovnání s imatinibem v dávce 800 mg. Z výsledku farmakoekonomických studií ve Španělsku (Brosa a kol.), v Rakousku (Logman a kol.) a ve Skotsku (Taylor a kol.) shodně vyplývá, že léčba dasatinibem je ekonomicky výhodná. Ve španělské studii tvořily náklady na léčbu imatinibem 295 923 €, kdežto náklady na léčbu dasatinibem 279 304 €, což znamená úsporu 16 620 € pro jednoho pacienta. Největší náklady se vydávají na danou léčbu a návštěvy lékařů, naopak náklady na léčbu nežádoucích účinků a zobrazovacích a laboratorních vyšetření jsou minimální. Za přednost dasatinibu se považuje také prokázaná delší předpověď přežití a lepší kvalita života.

Na závěr lze tedy shrnout, že dasatinib prokázal dostatečně ověřenou účinnost u rezistentních forem CML. V ČR je registrován jako lék druhé linie, po selhání léčby imatinibem, a je též hrazen v rámci zdravotního pojištění. Množící se zprávy o jeho efektivitě a protrahovaném účinku vedou k úvahám, do jaké míry by bylo účelné i jeho zařazení jako léku první linie již u chronické fáze CML.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2008, strana A6

Zdroj: