Cholestatická onemocnění jater: od guidelines k realitě klinické praxe

V Olomouci se 13.–15. května 2026 konaly již 53. májové hepatologické dny. Mezi hlavní odborná témata patřily metabolické jaterní choroby, virové hepatitidy, autoimunitní i nádorová onemocnění jater, cirhóza, portální hypertenze a další komplikace. Pozornost byla věnována také transplantaci jater, vzácným onemocněním a experimentální hepatologii. Sympozium společnosti Ipsen Pharma s. r. o., které moderoval prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc., z Ústřední vojenské nemocnice v Praze, zaměřilo svoji pozornost na cholestatická onemocnění jater.

PBC v realitě: jak vypadají výsledky mimo klinické studie

Elafibranor (Iqirvo) je indikován k terapii primární biliární cholangitidy (PBC) v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospělých s nedostatečnou odpovědí na UDCA nebo jako monoterapie u pacientů, kteří léčbu UDCA netolerují. Elafibranor se podává perorálně jednou denně v dávce 80 mg.

Docent MUDr. Jan Šperl, CSc., z Centra vysoce specializované péče o vzácná hepatologická onemocnění, IKEM, Praha, v první prezentaci představil výsledky léčby elafibranorem v reálné praxi z pěti center pro léčbu PBC napříč Českou republikou. V období od dubna 2025 do března 2026 zahájilo léčbu elafibranorem celkem 40 pacientů (3 muži a 37 žen) s mediánem věku 59 let, průměrnou tělesnou hmotností 68 kg a mediánem tuhosti jater (liver stiffness, LS) 9 kPa. Co se týče dosavadní léčby, UDCA užívalo 36 (90 %) pacientů, intolerance UDCA byla zaznamenána u 4 (10 %) pacientů; 30 (75 %) pacientů mělo v anamnéze léčbu fenofibrátem (12 pacientů užívání fenofibrátu ukončilo pro nežádoucí účinky).

Terapie elafibranorem je monitorována nejméně v intervalu tří měsíců. Efektivita léčby musí být přehodnocována nejprve po 12 měsících, následně každých šest měsíců; výsledky musejí být zaznamenány ve zdravotnické dokumentaci.

Po třech měsících léčby byl doložen statisticky signifikantní pokles hodnot alkalické fosfatázy (ALP), který přetrvával v dalším období. Výsledky léčby přehledně shrnuje graf 1A–C. Co se týče bezpečnosti léčby, nežádoucí účinky byly zaznamenány u dvou z 29 pacientů, kteří byli léčeni alespoň tři měsíce. U prvního pacienta došlo ke vzestupu hodnot ALP (13 µkat/l) a bilirubinu (46 µmol/l) ve třetím měsíci léčby, terapie byla ukončena. Druhý pacient si stěžoval na břišní diskomfort, příznaky spontánně odezněly do další kontroly. Aktivita kreatinkinázy byla vyšetřena u 18 z 29 pacientů, mírné asymptomatické zvýšení, které nevedlo k přerušení nebo ukončení léčby, bylo zaznamenáno u tří pacientů v měsíci 3 a u dvou pacientů v měsíci 6.

Přednášející shrnul, že léčba elafibranorem vedla k významnému poklesu hodnot ALP již po třech měsících léčby a byla velmi dobře tolerována. První data z české klinické praxe jsou v souladu s výsledky z publikovaných klinických studií.

Transplantace jater u PBC

MUDr. Libuše Husová, Ph.D., z Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie, CKTCH, Brno, ve druhé přednášce připomněla, že PBC je chronické progredující autoimunitní onemocnění, u něhož není známa kauzální léčba, a navzdory dostupným terapeutickým možnostem může být v některých případech indikací k transplantaci jater. Ta je charakterizována jako život zachraňující výkon, u některých diagnóz však existují i specifické indikace. Jednou z nich je úporný pruritus u PBC, který významně snižuje kvalitu života a nereaguje na lokální ani farmakologickou léčbu. Další indikací pak je pokročilá dekompenzovaná cirhóza nebo hepatocelulární karcinom (HCC). Pro představu přednášející prezentovala data z CKTCH v Brně, kde z 1 065 uskutečněných transplantací jater je u 77, tj. 7,2 procenta, příčinou PBC. S ohledem na vzácnost onemocnění se nejedná o malé číslo. Onemocnění je častější u žen (9 : 1), transplantace jsou o něco častější u žen (dle dat CKTCH bylo ze 77 transplantací 13 % provedeno u mužů). Ale zde je poměr ve prospěch žen nižší (7 : 1).

Ke stratifikaci rizika pacienta jsou využívány různé skórovací systémy (APRI, ALBI, Mayo, GLOBE, UK‑PBC), které syntetizují laboratorní a klinická data. Pro rozhodnutí o indikaci transplantace jater slouží skóre MELD 3,0 (Model for End‑Stage Liver Disease). V klinické praxi je nezbytné pravidelně hodnotit odpověď na léčbu. Za zcela zásadní považuje přednášející provádění stagingu fibrózy při stanovení diagnózy i v dalším průběhu k odhadu progrese onemocnění. Preferovány jsou neinvazivní přístupy pro hodnocení pokročilosti onemocnění a stadia fibrózy. U většiny pacientů již není nutná biopsie jater, přednost se dává zobrazovacím metodám (tranzientní elastografie [TE], shear wave elastografie [SWE] nebo magnetická rezonanční elastografie [MRE]). Z laboratorních testů je možné odhad stupně jaterní fibrózy stanovit pomocí tzv. testu ELF (Enhanced Liver Fibrosis), indexu APRI (poměr aktivity aspartátaminotransferázy a počtu trombocytů) a skóre GLOBE‑PBC.

Doktorka Husová zdůraznila, že tuhost jater představuje rizikový faktor a nezávislý validovaný prediktor klinických výsledků, jak dokládá mezinárodní, multicentrická, retrospektivní studie Corpechota a kol. [1]. Sledováno zde bylo 3 985 pacientů s PBC ve 23 centrech 12 zemí. Pacienti s LS ≥ 15 kPa měli vyšší potřebu transplantace a horší přežívání než pacienti s LS < 8 kPa (viz graf 2).

Recentní retrospektivní analýza Wonga a kol. [2] potvrzuje význam LS jako prognostického ukazatele u pacientů s PBC bez ohledu na biochemické ukazatele, které jsou s LS nezřídka v nesouladu. U pacientů s aktuální hodnotou LS ≥ 10 kPa bylo riziko jaterní dekompenzace 14,5× vyšší.

V první linii léčby PBC je užívána UDCA v dávce 13–15 mg/kg [3]. Terapie vede ke zlepšení hodnot celkového bilirubinu a aktivity jaterních enzymů (ALP, GGT, AST, ALT), zpomaluje progresi onemocnění a prodlužuje přežití bez nutnosti transplantace jater [4]. Pro druhou linii léčby PBC byla do roku 2024 užívána kyselina obeticholová. Na základě přehodnocení dostupných dat doporučila Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušení její registrace. Nově jsou pro druhou linii léčby PBC, tedy u dospělých pacientů, kteří mají nedostatečnou odpověď na samotnou UDCA, nebo jako monoterapie u pacientů s intolerancí UDCA, k dispozici dva přípravky, agonisté receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPAR); duální agonista receptorů PPAR α/δ elafibranor [5], dostupný od září 2024, který má již i schválenu úhradu, a selektivní agonista receptoru PPAR δ seladelpar, dostupný od února 2025, který zatím hrazen není [6].

Doktorka Husová se blíže věnovala pruritu, který může být ve své závažné formě indikací k transplantaci jater. Cholestatický pruritus je častým a často závažným příznakem spojeným s PBC. Pruritus výrazně negativně ovlivňuje kvalitu života (spánková deprivace, únava, pracovní omezení, deprese až suicidální myšlenky). Intenzitu pruritu lze snadno hodnotit pomocí vizuální analogové škály (VAS) v rozmezí 0 (žádné svědění) až 10 (nejhorší představitelné svědění) v průběhu 24 hodin; za těžký pruritus je považováno skóre ≥ 4–5. Přednášející zdůrazňuje význam pravidelného hodnocení pruritu při každé návštěvě lékaře, protože umožňuje lépe porozumět dopadu onemocnění na kvalitu života a současně hodnotit účinnost léčby nad rámec samotných laboratorních parametrů. K ovlivnění mírného pruritu se doporučuje používat nefarmakologické postupy (zvlhčující krémy, studené sprchy) a vyhýbat se dráždivým látkám (v jídle i lokálně aplikovaným). Mezi farmakologické možnosti léčby patří vazače žlučových kyselin, rifampicin, naltrexon, sertralin a agonisté PPAR elafibranor a seladelpar. UDCA je léčbou první volby u pacientů s PBC, ale nepotlačuje pruritus. Svědění proto vyžaduje samostatný terapeutický přístup.

Doktorka Husová závěrem zdůraznila, že pacienti bez adekvátní léčby PBC mají vyšší riziko jaterních komplikací (ascites, krvácení z varixů, encefalopatie). Závažné jaterní kom­pli­ka­ce jsou spojeny s vyšším rizikem (nutností) transplantace jater a úmrtím. Při nedostatečné odpovědi na léčbu UDCA v první linii jsou nyní pro použití v 2. linii schváleni agonisté PPAR elafibranor a seladelpar.

Pozdní diagnostika genetických cholestáz v dospělosti

Docentka MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D., z Centra vysoce specializované péče o vzácná hepatologická onemocnění, IKEM, Praha, v úvodu třetí přednášky definovala cholestázu. Jde o poruchu tvorby a/nebo sekrece žluči a selhání schopnosti jater dodat do duodena dostačující množství žluče odpovídajícího složení. Cholestatická onemocnění jsou vzácná, často geneticky podmíněná. Genetická cholestatická onemocnění se dělí na vázaná na hepatocyt a onemocnění vázaná na cholangiocyt [7]. Rozvoj molekulárněgenetických vyšetření a jejich snadná dostupnost změnily potřebu diagnostické jaterní biopsie. Kombinace genetického vyšetření s klinickým obrazem pacienta jsou často dostačující a umožňují odklon od provádění jaterní biopsie.

Deficit alfa‑1‑antitrypsinu

Přednášející se blíže zaměřila na deficit alfa‑1‑antitrypsinu (A1AT), který je v 95 procentech důsledkem homozygotní mutace v genu SERPINA1 s tzv. Z alelou a genotypem označovaným jako Pi*ZZ (tito jedinci mívají 10–15 % normy koncentrace A1AT) [8]. U těchto nemocných se může rozvinout i jaterní postižení, nicméně klinicky dominujícím projevem je plicní emfyzém, který se obvykle manifestuje již ve čtvrtém decenniu významnou námahovou dušností. U deficitu A1AT se jedná o tzv. kodominantní typ dědičnosti. Již nosič jedné patologické alely může vyvinout jaterní postižení, obzvláště při jiné jaterní komorbiditě. Deficit A1AT byl poprvé popsán ve Švédsku, kde je frekvence mutací vyšší než v jiných evropských populacích. Docentka Fraňková označila diagnózu deficitu A1AT za velmi jednoduchou. Primární je stanovení sérové koncentrace A1AT běžným laboratorním vyšetřením. Na deficit A1AT může upozornit též elektroforéza (ELFO) sérových bílkovin. Většina genetických laboratoří provádí i genetické vyšetření a již zmíněnou metodou je i jaterní biopsie.

Jaterní onemocnění vyvine naštěstí pouze asi jedna třetina pacientů. Mezi rizikové faktory patří mužské pohlaví, přítomnost metabolických komorbidit (obezita, diabetes mellitus, metabolický syndrom) a vyšší věk.

Docentka Fraňková představila kazuistiku pacienta, kterému bylo v době diagnózy deficitu A1AT 66 let. Již zhruba tři roky předtím byla po ascitické dekompenzaci diagnostikována jaterní cirhóza, její etiologie byla uzavřena jako etylická. Pacient podstoupil několik preventivních ligací jícnových varixů (březen 2020, únor 2021). Zaznamenány byly opakované epizody jaterní encefalopatie s nutností hospitalizace (říjen 2019, leden 2020, listopad 2020). Po třetí závažné komplikaci, spontánní bakteriální peritonitidě, byl v lednu 2021 odeslán do centra v IKEM ke zvážení transplantace jater.

Pacient nepřiznával závažný abúzus alkoholu (několik piv jednou týdně) a v souladu s psychiatrickým posudkem byla tato konzumace vyhodnocena spíše jako společenské pití než škodlivé užívání alkoholu. Z tohoto důvodu byl znovu proveden kompletní screening k objasnění etiologie onemocnění. Byla zjištěna sérová koncentrace A1AT < 0,35 g/l s typickým obrazem v elektroforéze bílkovin; diagnóza byla potvrzena molekulárněgenetickým vyšetřením metodou real‑time PCR s odhalením typické mutace genu SERPINA1 v homozygotní konstituci a s genotypem Pi*ZZ. Základní diagnóza byla přehodnocena a uzavřena jako jaterní cirhóza na podkladě deficitu A1AT. Stanovení diagnózy zde bylo ztíženo nepřítomností plicního postižení. Pacient byl zařazen na čekací listinu k transplantaci jater, kterou podstoupil v květnu 2021. Pooperační průběh byl nekomplikovaný.

Deficit MDR3

Druhým genetickým onemocněním, kterému věnovala přednášející pozornost, je deficit MDR3 (multidrug resistance protein 3) neboli progresivní familiární intrahepatální cholestáza 3. typu (PFIC3). Onemocnění charakterizuje mutace genu ABCB4. Pacienti trpí permanentní intrahepatální cholestázou, která se projeví již v dětství žloutenkou, intenzivním pruritem, přítomny bývají hepatomegalie, splenomegalie a portální hypertenze s nutností transplantace jater ve velmi nízkém věku. Z projevů uvedla přednášející dále elevaci hodnot žlučových kyselin, konjugovanou hyperbilirubinemii, elevaci aktivity AST (aspartátaminotransferáza), ALT (alanin­ami­no­trans­fe­rá­za), a co je důležité – zvýšenou sérovou aktivitu GGT (gama‑glutamyltransferáza). Žlučové cesty bývají intaktní, často je nalezena cholecystolitiáza (s komplikacemi ve velmi mladém věku).

Jaký význam zde má genetické vyšetření? Je významné zejména kvůli managementu léčby. Bialelické varianty predikují odpověď na léčbu UDCA; nosiči závažných variant obvykle vyžadují transplantaci jater již v dětském věku. Liší se i míra rizika HCC a cholangiokarcinomu. Dle závažnosti mutace by měl být pacient zařazen do screeningu HCC (i bez přítomnosti jaterní cirhózy). Přednášející upozornila, že nosiči nerizikových variant v heterozygotní konstituci mohou zůstat mnoho dekád bez klinických projevů, s dobrou odpovědí na léčbu UDCA a jedinou obtíží může být cholecystolitiáza v mladším věku. Velmi důležité je nabídnout genetické vyšetření příbuzným 1. stupně.

Docentka Fraňková představila kazuistiku pacientky, u níž byla PFIC3 indikací k transplantaci jater. V roce 2006 přichází k vyšetření tehdy 30letá žena s intrahepatální těhotenskou cholestázou, která se manifestovala již ve 20. tý­dnu těhotenství úporným pruritem. Dítě se narodilo zdravé. V rámci rodinného vyšetření obou rodičů se zjistilo, že otec, tehdy 55 let, má mnoho let zvýšené hodnoty jaterních testů, v 29 letech podstoupil cholecystektomii pro symptomatickou cholecystolitiázu, byl podezírán z abúzu alkoholu. Naměřeny byly hodnoty bilirubinu 16 µmol/l, AST a ALT v normě, ALP 4,4 µkat/l, GGT 8,2 µkat/l. Genetické vyšetření odhalilo nosičství dvou heterozygotních variant.

Muž byl následně léčen UDCA a pravidelně sledován v ambulanci,  včetně sonografického screeningu HCC dle aktuálních doporučení. Při screeningové sonografii v březnu 2020 (tedy po 14 letech sledování) bylo odhaleno ložisko o velikosti 4 cm × 4 cm v levém jaterním laloku splňující radiologická kritéria diagnózy HCC. Pacient byl vyšetřen jako kandidát k transplantaci jater, bez kontraindikací. Během čekání na transplantaci byla provedena transarteriální chemombolizace (TACE) ložiska. V říjnu 2020 pacient podstoupil transplantaci jater. V explantátu bylo nalezeno kompletně nekrotické ložisko bez možnosti určit jeho biologickou povahu. Pacient je 5,5 roku po výkonu ve výborné kondici. Obtíže dcery v těhotenství vedly k tomu, že u tohoto muže byla správně stanovena diagnóza s objasněním skutečné etiologie jaterního onemocnění a byl zbaven stigmatu jaterního onemocnění způsobeného alkoholem.

Progresivní familiární intrahepatální cholestáza 1. typu

Posledním, nejvzácnějším onemocněním, které přiblížila docentka Fraňková, je progresivní familiární intrahepatální cholestáza 1. typu (PFIC1), způsobená mutací genu ATP8B1. Vedle jater (cholestatické postižení) postihuje i další orgánové soustavy. Pacienti se obvykle vyznačují poruchou sluchu, mohou mít pankreatitidu a trpět průjmy. Cholestázou se onemocnění obvykle projeví už v dětském věku, se závažným ikterem a pruritem a v průběhu několika let s nutností transplantace jater. Obezřetnost je namístě také z důvodu rizika HCC. U dospělých se může projevovat různými fenotypy, např. jako benigní rekurentní intrahepatální cholestáza nebo jiná chronická cholestatická onemocnění. Méně než polovina pacientů s tímto onemocněním dosáhne dospělosti s vlastními játry. Ukazuje se, že typ mutace není v tomto směru rozhodující, spíše definuje závažnost z hlediska rizika HCC a to, zda bude mít pacient typický fenotyp s cholestázou a pruritem s nutností časné transplantace [9].

Třetí kazuistika prezentuje ženu, 48 let, která byla poprvé vyšetřena v IKEM v říjnu 2025. První epizodu cholestázy s ikterem měla v první třídě základní školy, druhou ve třetí třídě, následně byla roky bez potíží. Absolvovala čtyři nekomplikovaná těhotenství. Ve 37 letech se znovu objevila epizoda cholestázy s ikterem, s následnou frekvencí vždy po roce. Epizody byly v dalším průběhu závažnější a s delším průběhem, bez ohledu na podávání UDCA.

Po poslední epizodě v květnu 2025 byla pacientka pro přetrvávající ikterus ještě v říjnu 2025 odeslána gastroenterologem k vyšetření v IKEM. Fenotyp odpovídal benigní rekurentní intrahepatální cholestáze. Maximální hodnota bilirubinu byla 284 µmol/l, AST a ALT v normě, ALP 4,6 µkat/l, GGT 0,72 µkat/l. Dle ultrazvukového vyšetření byla zaznamenána cholecystolitiáza, dle magnetické rezonanční cholangiopankreatografie byl normální nález na žlučových cestách. Indikováno bylo genetické vyšetření cholestatického panelu s podezřením na mutaci v PFIC1. Nalezeny byly dvě varianty v heterozygotní konstituci (jedna vysoce patogenní). V době obdržení výsledků (po půlroce) byla pacientka zcela bez ikteru a pruritu. Diagnóza je geneticky potvrzena, v případě recidivy je možná léčba inhibitorem transportéru žlučových kyselin (ileal bile acid transporter, IBAT), při horšení frekvence a závažnosti epizod by bylo uvažováno o transplantaci jater.

Přednášející v závěru shrnula, že základem léčby vzácných cholestatických onemocnění jater je správně stanovená diagnóza, v současné době téměř vždy za pomoci genetického vyšetření. Přesná diagnostika může předejít stigmatizaci pacientů s vysokou aktivitou GGT. Individualizace léčby a screeningu HCC je dnes standardní součástí péče o tyto pacienty.

Literatura

1. Corpechot C, Carrat F, Gaouar F, et al. Liver stiffness measurement by vibration‑controlled transient elastography improves outcome prediction in primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2022;77:1545–1553.
2. Wong YJ, Lam L, Soret PA, et al. Prognostic value of liver stiffness measurement vs. biochemical response in primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2025;84:275–283.
3. SPC přípravků s obsahem kyseliny ursodeoxycholové. Dostupné na: https://www.sukl.gov.cz.
4. Harms MH, van Buuren HR, Corpechot C, et al. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant‑free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2019;71:357–365.
5. SPC Iqirvo. Dostupné na: https://www.sukl.gov.cz.
6. SPC Lyvdelzi. Dostupné na: https://www.sukl.gov.cz.
7. Ibrahim SH, Kamath BM, Loomes KM, Karpen SJ. Cholestatic liver diseases of genetic etiology: Advances and controversies. Hepatology. 2022;75:1627–1646.
8. Strnad P, McElvaney NG, Lomas Da. Alpha1‑Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382:1443–1455.
9. vanWessel DBE, Thompson RJ, Gonzales E, et al. Impact of Genotype, Serum Bile Acids, and Surgical Biliary Diversion on Native Liver Survival in FIC1 Deficiency. Hepatology. 2021;74:892–906.