Chronická myeloidní leukémie a inhibitory tyrosinkinázy

Objev inhibitorů tyrosinkinázy znamenal na počátku 21. století zásadní průlom v léčbě CML a řada hematologů jej neváhá srovnávat s objevem penicilinu. První z nich, imatinib, se stal lékem první volby a v řadě případů nahradil transplantace hematopoetických kmenových buněk, které byly provázeny vysokou morbiditou a měly přibližně jen 10% účinnost. Imatinib v doporučené denní dávce 400 mg denně vedl u chronické fáze onemocnění až k 90% hematologické remisi a 60% cytogenetické remisi. U třetiny pacientů bohužel začalo docházet k intoleranci léčby nebo k rezistencím v důsledku genových mutací. Naděje hematologů se na určitou dobu upřely ke zvyšování dávek imatinibu na 800 mg denně. Tato léčba je však efektivní jen krátkodobě a jen u části pacientů, zatímco u většiny se setkává s intolerancí. Prof. Kantarjian nevidí léčbu vyššími dávkami imatinibu obecně jako novou cestu v léčbě CML. Velkým problémem v léčbě CML je rezistence na léčbu v důsledku mutací (různých mutací BCR/ABL genu bylo zaznamenáno na padesát!).

Další významný pokrok v léčbě CML přineslo proto uvedení dasatinibu, nově syntetizované molekuly s odlišnou chemickou strukturou mající výrazný inhibiční účinek na větší počet kináz, včetně většiny mutovaných forem kinázy BCR/ABL rezistentních k imatinibu. Bylo zjištěno, že je efektivní u 21 z 22 testovaných mutací. In vitro jeví dasatinib i u „divokého“ typu BCR/ABL 325krát výraznější inhibiční aktivitu než imatinib. U všech dalších testovaných mutací je inhibiční aktivita ještě vyšší, u mutace Y253H dokonce až 4 923krát. Výhodu dasatinibu lze spatřovat i v jeho inhibičním účinku na kinázy rodiny Src, který může terapeuticky působit i na některé solidní nádory (např. GIST nebo mnohočetný myelom).

Jak se psala historie

V listopadu 2003 byly zahájeny klinické zkoušky molekuly BMS-354825 na dobrovolnících a o půl roku později publikuje Neil Shah první důkazy o tom, že dasatinib překonal in vitro rezistenci imatinibu. V prosinci 2004 se výsledky klinické studie fáze I dostaly před American Society of Hematology (ASH) v rámci jejího 46. výročního sjezdu. Přesně za rok jsou posluchačům sjezdu ASH předloženy výsledky klinických studií fází I a II (studie START). FDA registruje nový lék v březnu 2006 a v červnu vychází o dasatinibu článek v prestižním časopisu NEJM. Ve stejné době FDA schvaluje dasatinib (Sprycel) ve dvou indikacích: chronická, akcelerovaná, myeloidní nebo lymfoidní blastická fáze CML u dospělých, rezistentní na předchozí léčbu včetně imatinibu, a akutní lymfoblastická leukémie (ALL) u dospělých jedinců s pozitivním Filadelfským chromosomem (Ph+). Ve stejných indikacích schvaluje Sprycel také Evropská komise, a to v listopadu 2006. V říjnu 2007 jsou rekrutováni pacienti do randomizované multicentrické klinické studie, která srovnává účinnost standardních dávek imatinibu a dasatinibu u osob s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Primárním cílem je popsání kompletních cytogenetických odpovědí během dvanácti měsíců. Sledována je také bezpečnost léčby.

Dasatinib v léčbě chronické fáze CML

V několika randomizovaných studiích bylo doloženo, že přibližně 30 % nemocných

s nově diagnostikovanou chronickou fází CML léčených imatinibem musí léčbu ukončit buď z důvodu vyvíjející se intolerance k přípravku, nebo pro ztrátu terapeutické účinnosti. Z výsledů studie START (SRC/ABL Tyrosinkinase inhibition Activity Reserach Trials) vyplývá, že léčba dasatinibem může indukovat významně vyšší procento hematologických remisí a v mnoha případech i remisí cytogenetických. Prof. Kantarjian

a spol. uvádějí v souboru 101 nemocných 40 % kompletních cytogenetických remisí

proti 16 % remisí po léčbě vysokou dávkou imatinibu. Statisticky významný rozdíl

byl i v procentu molekulárních remisí (16 % vs. 4 %). Také trvání cytogenetické

remise i trvání bezpříznakového období svědčí ve prospěch dasatinibu. Kantarjian uvádí, že při léčbě dasatinibem přežívá 97 % pacientů 1 rok a 94 % pacientů dva roky.

Dasatinib v léčbě akcelerované fáze CML

Příznivý léčebný účinek dasatinibu byl popsán i v případech akcelerované fáze CML. Rezistence na imatinib se u akcelerované fáze nachází častěji než v chronické

fázi (u 40 až 50 % nemocných, dr. M. Michallet z Lyonu hovoří až o 73 %), častěji

se objevuje též intolerance k léčbě imatinibem. V akcelerované fázi dochází např. ke zvýšené kumulaci mutací, proto v těchto případech může být účinný dasatinib.

Dasatinib v léčbě blastické krize u CML

Blastická krize u CML je charakterizovaná výskytem většího množství blastů v krvi a kostní dřeni (o 30 % nad normu), a projevuje se tudíž zvětšením sleziny a jater, horečkou a vysokou únavností. Zvládnutí blastické krize je obecně problematické: prognóza se uvádí v řádu tří až šesti měsíců. Odpověď na imatinib ve zvýšené dávce se udává kolem 15 procent. Naproti tomu výsledky s léčbou dasatinibem jsou povzbudivé. J. Cortes citoval výsledky své studie, ve které bylo dasatinibem léčeno 74 nemocných s myeloblastickou krizí a 42 nemocných s lymfoblastickou krizí, hematologické odpovědi bylo po osmi měsících dosaženo u 31 % nemocných, cytogenetická odpověď byla pozorována až u 50 % nemocných. Po osmi měsících nejevili nemocní známky progrese.

Studie UNIC: jak jsou na tom pacienti v praxi?

Observační studie UNIC (The Unmet Needs in CML) probíhala do března 2007 v osmi evropských zemích a měla za cíl odhadnout, pomocí retrospektivní analýzy dokumentace, kolik pacientů bylo kdy léčeno imatinibem a kolik se setkalo s intolerancí a rezistencí a jak se vyvíjelo dávkování této léčby. M. Mauricette z lyonské nemocnice Edouarda Herriota a E. Morra z Milána představili v Kodani výsledky francouzské (1 266 pacientů) a italské (1 678 pacientů) kohorty. Intolerance imatinibu se objevila u 31 % sledovaných pacientů ve Francii (u 39 % v Itálii), rezistence u 15 % pacientů ve Francii a 11 % v Itálii. Minimálně jedna změna v dávkování proběhla u 44 % francouzských nemocných a u 40 % Italů. Z toho šlo většinou o zvýšení dávky. Shrnuto, téměř všichni sledovaní pacienti si prošli léčbou imatinibem a téměř polovina z nich po čase dostala vyšší dávky. Významný počet nemocných se setkal s intolerancí nebo rezistencí. Z analýz dokumentace vyplynula mimo jiné zásadní skutečnost, že lékaři provádějí méně molekulárních sledování, než je doporučeno v mezinárodních guidelines.

It’s Best to Test aneb bez testování jsou lékaři k CML slepí

Prof. M. Baccarani z boloňské univerzity uvedl, že „paradigma kontroly CML se v minulosti měnilo v závislosti na pokrocích léčby, nicméně dnes mají lékaři možnost sledovat laboratorní vývoj CML velmi dobře.“ Průzkum ukázal, že hlavní překážkou dostatečného monitorování není neznalost lékařů, nýbrž cena monitoringu a nedostatek vybavení, a to navzdory faktu, že monitoring tvoří jen malou část nákladů na léčbu pacienta s CML (2,5 až 6,4 %). Přitom, dle Baccaraniho, pokračování léčby nebo její změna bez opory v „laboratoři“ je bez nadsázky plýtváním či zneužíváním léčebných možností.

Tolerance léčby dasatinibem

Léčbu dasatinibem snášejí pacienti velmi dobře. Nehematologické nežádoucí účinky

jsou zpravidla mírného stupně, u méně než jednoho procenta nemocných dosahují

stupně 3 až 4. V klinických studiích byla nejobvyklejším nežádoucím účinkem tohoto druhu nausea, průjem a zvracení, retence tekutin, bolesti hlavy a únava. Myelosuprese byla pozorována ve všech studiích, častější byla u pokročilých forem CML nebo u Ph+ ALL, a obecně byla reverzibilní. F. Guilhot z Poitiers ve Francii analyzoval data dvou multicentrických studií fáze I a II s cílem zjistit, zda zkřížená intolerance může vést u pacientů v chronické fázi CML, rezistentních na imatinib, k problematické snášenlivosti léčby druhé linie, tedy dasatinibu. Analyzoval 271 pacientů a nenašel důkaz pro zkříženou intoleranci mezi imatinibem a dasatinibem. Výsledek tedy podporuje myšlenku, že pacienti intolerantní na imatinib mohou být úspěšně převedeni na dasatinib bez rizika nežádoucích účinků třetího a čtvrtého stupně.

Dasatinib je v současnosti v klinické praxi „testován“ z pohledu dávkování. V Evropě byla schválena úvodní dávka 100 mg jednou denně, a tato se jeví jako lépe snášená oproti dávkování 70 mg dvakrát denně, a to bez zhoršení účinnosti.

Existují překážky z pohledu ceny?

Jak připomíná prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc., obvyklým problémem nově zaváděných

léků bývá jejich cena. Evropští farmakoekonomové však potvrzují, že tato „dětská nemoc“ se dasatinibu netýká: v jeho případě se v dávce 140 mg studovaly celkové přímé náklady na léčbu ve srovnání s imatinibem v dávce 800 mg. Z výsledku farmakoekonomických studií ve Španělsku, Rakousku a Skotsku shodně vyplývá, že léčba dasatinibem je ekonomicky výhodná. Největší náklady se vydávají na danou léčbu a návštěvy lékařů, naopak náklady na léčbu nežádoucích účinků a na zobrazovací a laboratorní vyšetření jsou minimální. Za přednost dasatinibu, která je součástí farmakoekonomického mixu, se považuje také prokázaná delší předpověď přežití a lepší kvalita života: pacienti s CML léčení moderní farmakologickou léčbou jsou vráceni do aktivního života, mohou pracovat, a být tak nadále ekonomicky soběstační.

Z pohledu pacientů

Na podporu pacientů s CML vzniklo v České republice občanské sdružení Diagnóza CML. Primárním cílem Sdružení je kromě pomoci pacientům s CML a jejich rodinám také zlepšování kvality života pacientů a jejich blízkých a osvětová činnost zaměřená zejména na rozšiřování znalostí o CML (prostřednictvím setkávání, odborných tiskovin a přednášek ve spolupráci s odborníky). Jana Pelouchová, předsedkyně sdružení Diagnóza CML, považuje TKI za velký průlom: „Ačkoli mnozí pacienti psychicky hůře nesou některé nežádoucí účinky, měli by se pečlivě zamyslet nad tím, co jim léčba přináší – totiž šanci na život a jeho dobrou kvalitu.“

Zdroj: