Karcinom prsu a vaječníků

Polymorfismus A/G genu pro HER2

Komentář pro lékaře:

Kodon 655 genu pro HER2 souvisí s karcinomem prsu. Ženy s metastazujícím nádorem prsu s nadexpresí genu HER2 jsou vhodnými kandidátkami pro léčbu Herceptinem (trastuzumab), která je cílena na vazbu k HER2 receptoru na buňkách tumoru, čímž inhibuje růst buněk nádoru. Nadměrná exprese tohoto genu vede k celé řadě nádorů. <1> Byla popsána role HER2/NEU u karcinomu prsu a vaječníků, kdy tyto dva geny zodpovídaly za 1/3 všech nádorů u žen a přibližně za 1 úmrtí.

Polymorfismus C/G genu pro CYP1B1

Komentář pro klienta:

V prediktivní genetické analýze jsme zjistili, že Vaše varianta genotypu u Vás zvyšuje aktivitu enzymu a může ovlivňovat vznik karcinomu prsu a vaječníků, zejména u kuřaček.

Komentář pro lékaře:

Cytochrom P450 přednostně katalyzuje estradiol (E2) na katecholamin 4-hydroxy-estradiol. Katecholaminové (4-hydroxy-estradiol) metabolity mají svoji funkci v karcinogenezi – stimulují estrogenové receptory, zprostředkovávají transkripci a zvyšují buněčnou proliferaci. CYP1B1 hraje roli rovněž v metabolismu polycyklických aromatických uhlovodíků (PAH) nebo heterocyklických aromatických aminů (HA), které aktivují tyto prokarcinogenní sloučeniny nalézající se v našem okolí (tabákový kouř, pečené maso).

<2>Val alela polymorfismu genu pro CYP1B1 zvyšuje enzymovou aktivitu a může ovlivňovat vznik karcinomu prsu a ovarií, zejména u žen, které kouří.

Trombóza

Polymorfismus 677 C/T genu pro MTHFR

Komentář pro klienta:

V prediktivní genetické analýze jsme zjistili, že Vaše varianta genotypu u Vás může vést ke zvýšené koncentraci homocysteinu. Doporučuje se doplnění stravy o vitaminy B₆, B₁₂ a kyselinu listovou. Striktní veganská strava neobsahuje téměř žádný vitamin B₁₂! Nedostatek vitaminu B₁₂ se u striktních veganů projevuje po 5 až 10 letech.

Bohatým zdrojem kyseliny listové je především čerstvá listová zelenina, čerstvé okurky, dýně, rajčata, květák, brokolice, zelený hrášek, červená řepa a vhodně tepelně upravená růžičková kapusta a špenát. Jídelníček je vhodné doplnit celozrnnými obilovinami, měkkými sýry, čerstvými banány, pomeranči, mangem, jahodami a malinami. Je třeba dodat, že vařením se množství kyseliny listové v potravinách výrazně snižuje.

Vitamin B₆ je obsažen ve vysokých koncentracích ve vepřovém, drůbežím a rybím mase, v pšeničných klíčcích, cereáliích, celozrnných produktech a sojových bobech. Dalšími zdroji jsou brambory, zelí, kukuřice, mrkev, banány, zelené fazole a hrách. Vitamin B₁₂ je obsažen v játrech, masu, rybách, vejcích, mléku a sýrech.

Lze také doporučit laboratorní vyšetření Vaší koncentrace homocysteinu a doplňování vitaminů poté konzultovat s Vaším lékařem na základě tohoto laboratorního vyšetření.

Na druhou stranu máte díky Vašemu genotypu nižší riziko vzniku nádoru tlustého střeva a konečníku a nižší riziko vzniku akutní lymfatické leukémie.

<3>Komentář pro lékaře:

5,10-methylentetrahydrofolátreduktáza (MTHFR) katalyzuje přeměnu 5,10-methylentetrahydrofolátu na 5-methylentetrahydrofolát, jenž je donorem uhlíku pro methylaci homocysteinu, ze kterého tak vznikne methionin. Jsou známy polymorfismy, které výrazně ovlivňují funkci MTHFR. Deficience tohoto enzymu vede ke zvyšování koncentrace homocysteinu v těle a ke zvýšenému riziku vzniku některých onemocnění.

Homocystein indukuje expresi tkáňového faktoru na monocytech a makrofázích, což zvyšuje trombofilii jak v žilním, tak v arteriálním řečišti. Homocystein také v endoteliích a buňkách hladké svaloviny zvyšuje produkci inhibitoru fibrinolýzy PAI-1 tím, že snižuje fibrinolytickou aktivitu a vyvolává zvýšení syntézy a uvolňování tkáňového faktoru. Na endotelu dále inhibuje expresi trombomodulinu, a tím aktivaci proteinu C. Hyperhomocysteinémie je též provázena zvýšením aktivity faktoru XII a faktoru V v krevní plazmě.

Klient je homozygotem TT pro polymorfismus C677T genu pro MTHFR. Tato varianta způsobuje termolabilitu enzymu MTHFR. Tento genotyp působí nositelům mírnou hyperhomocysteinémii. Koncentrace homocysteinu mohou být zvýšeny až o 25 procent.

U osob se zvýšenou koncentrací homocysteinu hrozí vyšší riziko vzniku vaskulární demence a zvýšené riziko venózní trombózy, především u žen v šestinedělí. Plodu těhotných žen dále hrozí vyšší riziko defektů neurální trubice. Jako vhodná prevence se v tomto případě doporučuje suplementace kyselinou listovou.

Homozygoti TT mají až 1,8x vyšší riziko vzniku bipolární poruchy a 1,4x vyšší riziko vzniku unipolární deprese a schizofrenie.

Jako prevenci lze doporučit nejprve úpravy diety, případně kontinuální suplementaci vitaminy B₆, B₁₂ a kyselinou listovou. Doporučujeme laboratorně analyzovat koncentraci homocysteinu u Vašeho klienta. Pokud doporučená dietní opatření nesníží koncentraci homocysteinu v séru, doporučuje WHO podávat vitaminovou směs obsahující 400 µg kyseliny listové, 2 mg vitaminu B₆ a 6 µg vitaminu B₁₂ denně. Pokud kontrolní vyšetření koncentrace homocysteinu neprokáže její pokles v séru k normě, doporučuje WHO podávat denně 1 mg kyseliny listové, 25 mg vitaminu B₆ a 500 µg vitaminu B₁₂.

Homozygoti TT mají na druhou stranu nižší riziko vývoje kolorektálních nádorů a akutní lymfatické leukémie. Tento ochranný efekt je způsoben pozměněným methylen-THF, který poskytuje dostatek methylových zbytků ke konverzi dUMP na dTMP, což zabrání tomu, aby se do DNA inkorporoval dUMP, který může způsobit zlomy v DNA (Blount et al., 1997).

Detoxifikační schopnosti organismu

Polymorfismus A/G genu pro ALDH2

Komentář pro klienta:

V prediktivní genetické analýze jsme zjistili, že Vaše varianta genotypu u Vás může způsobovat lepší toleranci vůči alkoholu. Vyskytuje se častěji mezi jednici závislými na alkoholu právě pro tuto vlastnost.

Komentář pro lékaře:

Téměř všichni Evropané mají dva hlavní ALDH isozymy v játrech, cytosolickou ALDH1 a mitochondriální ALDH2. <4> Aldehyddehydrogenáza katalyzuje oxidaci (dehydrogenaci) aldehydu. V případě ethanolu se jedná o oxidaci acetaldehydu, který je zodpovědný za některé projevy tzv. kocoviny a při dlouhodobějším hromadění v organismu může vést k vyššímu riziku vzniku nádorů. Asi 50 % Asiatů nemá mitochondriální ALDH2, což poté vede k intoleranci alkoholu.

Polymorfismus -163A>C (-164 C/A) genu pro CYP1A2

Komentář pro klienta:

V prediktivní genetické analýze jsme zjistili, že Vaše varianta genotypu u Vás mírně zvyšuje riziko vzniku nádorů tlustého střeva. V této souvislosti je vhodné omezit ve stravě příjem pečených pokrmů, zvýšit příjem vlákniny a minimalizovat příjem potravin s nadbytkem dusíkatých látek.

Komentář pro lékaře:

<5> CYP1A2 je detoxifikační enzym, který se stejně jako enzym CYP1A1 podílí na aktivaci potenciálních pro-karcinogenů, jako jsou např. N-hydroxy-arylaminy z jídla.

Alela -164C je spojena s vyšší inducibilitou enzymu, což poté vede ke zvýšenému riziku vzniku nádorů, jako je např. nádor tlustého střeva.

Komentář druhé strany

K ukázkám z tzv. závěrečné zprávy máme za Společnost lékařské genetiky ČLS JEP řadu odborných připomínek.

<1> Overexprese HER2/NEU je podmíněna především amplifikací genu. Pokoušet se hodnotit predispozici pomocí SNP v krvi zdravých lidí není obhajitelné

<2> Riziko pomocí jednotlivého SNP předpovědět nelze.

<3> Speciálně jsme se zaměřili na MTHFR, kde jsme našli řadu nesrovnalostí.

* Informace o MTHFR v sekcích pro různé nemoci jsou velmi odlišné, obsahují poměrně nelogicky rizika pro zcela jiné nemoci, než je nadpis kapitoly.

* Rizika pro koronární aterosklerózu a venózní trombózu se pohybují ve velkých metaanalýzách kolem 1,15- až 1,3násobku; tato nízká rizika vůbec nejsou v textu zmíněna číselně, naproti tomu jsou uváděna rizika až od cca 2násobku; zdá se, že autoři textu poměrně volně a bez jasného vymezení uvádějí data z velkých metaanalýz (kde smlčují nízké riziko) a data z jednotlivých studií (kde naopak vybírají ty s vysokým zjištěným rizikem).

* Celkově považujeme informaci o asociaci s vaskulárními onemocněními za velmi nevyváženou.

* U rizika karcinogeneze není vůbec zohledněn časový faktor, neboť podávání folátů v době před rozvojem adenomů je protektivní, naproti tomu podávání folátů u rozvíjejícího se adenokarcinomu podporuje růst nádoru.

* U rizika karcinogeneze není zohledněna interakce TT genotypu s kouřením – není vůbec jasné, odkud pochází informace o údajně 20násobném riziku mozkové mrtvice.

* U MTHFR mutace není uvedeno, jaké hodnoty homocysteinu jsou zjišťovány u heterozygotů a homozygotů. Jsou uváděny jiné klinické jednotky než projevy TEN. Nejsou uvedeny stavy, kdy se mohou trombofilní dispozice projevit. Arteriální a žilní tromboembolismus není zřetelně definován.

* Není možno říci pacientovi, že díky SNP (C677) má snížené riziko kolorektálního karcinomu. Není to opodstatněné.

<4> U kavkazské populace nebyla zatím nalezena knock-out alela. Data nepodporují hypotézu, že genetické varianty v ALDH2 vedou v ovlivnění alkoholové senzitivity, konsumpce nebo rizika závislosti (Dickson et al.: Alcohol Clin Exp Res. 2006).

<5> CYP1A2 a riziko kolorektálního karcinomu představuje dle kvalitní studie Bethke et al. BMC Cancer 2007 jen mírné zvýšení rizika kolem 1,3.

Uvádíme i další připomínky vztahující se k tzv. závěrečné zprávě obecně:

* Doporučení pro praktické/ošetřující lékaře jsou naprosto obecná, známá. Správný životní styl by měl dodržovat každý i bez genetického testování.

* K vyhodnocení výsledků je používán speciálně navržený software, který není možno posoudit.

* Laboratoř neprochází kontrolou kvality, není akreditována, což je u genetických laboratoří

nepodkročitelné.

* Materiál dělá dojem kompilačního dokumentu, který vypadá vědecky (v komentáři pro      lékaře). Autoři si dali práci vytáhnout celkem přesvědčivé výsledky pravděpodobně      kvalitních studií, ale opomenuli se zmínit o výsledcích odporujících.

* Zdůrazňujeme, že chybí studie polymorfismů v naší populaci. Dle renomovaných

světových genetických časopisů asociační studie „genome-wide“ neposkytují spolehlivé údaje, podložené současným stavem poznání. Doba pro takovéto testování, resp. závěry, není zralá a ještě řadu let nebude.

* Interpretace výsledků genetického testování patří do rukou klinického genetika s        příslušnou erudicí a kvalifikačními atestacemi, aby nedošlo k vyvolání falešných obav nebo nadějí.

* Celý model rizikového profilu je postaven na neověřené (a pravděpodobně nerealistické) koncepci aditivního/subtraktivního modelu bez jakékoli úvahy o gen-genových interakcích a interakcích s prostředím a časem (taková data totiž dnes ani neexistují).

* Testování dětí je eticky nepřijatelné.

Odborných připomínek je celá řada, trváme na svém původním vyjádření ke spolehlivosti a klinickému významu podobných studií. Vědecky opodstatněné predispozice (např. k určitým zhoubným nádorům) se zjišťují zdarma v existujících odděleních a ústavech lékařské genetiky. Komerční prediktivní testování z odborných i etických důvodů nedoporučujeme – stejně jako renomované světové genetické časopisy – pro jejich nedostatečně vědecky podloženou výpovědní hodnotu.

Chce-li si však někdo pro zajímavost nechat otestovat svou DNA za několik tisíc, je to jeho věc, každý je svobodná bytost. Takovéto testování však patří do takzvané rekreační genomiky, s genetickym testováním prováděným v akreditovaných genetických laboratořích procházejících pravidelnou kontrolou kvality vyšetření mají málo společného.

Zdroj: