Léčba nádorů GIT v éře precizní medicíny: Od optimalizace strategií k reálným datům přežití

Výsledky klinických studií, zkušenosti z reálné praxe i rozvoj precizní onkologie postupně mění léčbu gastrointestinálních nádorů. Vzdělávací sympozium podporované společností Servier, které proběhlo v rámci letošních Brněnských onkologických dnů, ukázalo, jak kombinace trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem zlepšuje výsledky pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem ve třetí linii a jak může včasné molekulární testování otevřít cestu k účinné cílené léčbě IDH1 pozitivního cholangiokarcinomu ivosidenibem.

Trifluridin/tipiracil s bevacizumabem: preferovaná léčba třetí linie mCRC

Metastatický kolorektální karcinom (mCRC) se od ostatních gastrointestinálních malignit liší mimo jiné tím, že významná část nemocných dospěje ke třetí a dalším liniím systémové léčby. Více než polovina pacientů podle prof. Dominika Modesta z Kliniky hematologie, onkologie a nádorové imunologie Charité – Universitätsmedizin Berlin podstupuje léčbu ve třetí linii, která tak může významně ovlivnit jejich celkovou prognózu. V současném algoritmu představuje pro většinu pacientů ve třetí linii preferovanou možnost kombinace trifluridin/tipiracilu (FTD/TPI) s bevacizumabem [1]. Tuto pozici podporují především výsledky randomizované studie fáze III SUNLIGHT.

Studie SUNLIGHT změnila standard třetí linie

Do studie SUNLIGHT bylo zařazeno 492 pacientů s histologicky potvrzeným mCRC, výkonnostním stavem ECOG 0–1 a dvěma předchozími režimy léčby. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k FTD/TPI v dávce 35 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1–5 a 8–12 28denního cyklu buď v kombinaci s bevacizumabem 5 mg/kg ve dnech 1 a 15, nebo k samotnému FTD/TPI. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS) [2].

Přidání bevacizumabu vedlo k významnému snížení rizika úmrtí o 39 procent a rizika progrese onemocnění nebo úmrtí o 56 procent [2]. Přínos v mediánu OS dosáhl 3,3 měsíce, přičemž – na rozdíl od některých dalších studií pozdějších linií – bylo tohoto výsledku dosaženo proti aktivní kontrolní léčbě, nikoli placebu [2–5] (viz graf 1).

Důležitou praktickou otázkou je předchozí expozice bevacizumabu. Podle prezentovaných dat nelze z předchozí léčby bevacizumabem usuzovat, že by opětovné podání tohoto přípravku v kombinaci s FTD/TPI nepřinášelo benefit. Přínos byl patrný i u předléčených nemocných.

Nízká ORR nevystihuje skutečnou protinádorovou aktivitu

Na první pohled může překvapovat relativně nízká četnost objektivních odpovědí (ORR): 6,1 procenta při FTD/TPI + bevacizumab oproti 1,2 procenta při monoterapii. Míra kontroly onemocnění (DCR) však činila 69,5 vs. 41,9 procenta [2,6]. Post hoc analýza SUNLIGHT navíc ukázala, že hodnocení podle RECIST plně nevystihuje účinek kombinace. K jakémukoli zmenšení nádoru došlo u 48,5 procenta pacientů léčených kombinací oproti 21,1 procenta při monoterapii a časného zmenšení nádoru (ETS) dosáhlo 39 versus 17 procent. U nemocných s ETS bylo jeho trvání při kombinaci rovněž delší – 3,8 versus 2,1 měsíce [7].

Tato data pomáhají vysvětlit zdánlivý nesoulad mezi nízkou ORR a výrazným přínosem v přežití bez progrese (PFS) a OS. Řada pacientů nedosáhne 30% zmenšení nádoru požadovaného pro parciální odpověď podle RECIST, přesto u nich dochází k reálné redukci nádorové masy. Klinický význam tohoto efektu podporuje i vztah ETS k přežití: u pacientů léčených FTD/TPI + bevacizumabem činil medián OS při dosažení ETS 15,5 měsíce oproti 9,0 měsíce bez ETS [7]. Kombinace tedy nepůsobí pouze prostřednictvím stabilizace onemocnění, ale u značné části nemocných vede také k měřitelnému zmenšení nádoru (viz graf 2).

Účinnost bez zhoršení kvality života

Významným aspektem léčby v pozdějších liniích je poměr mezi účinností a tolerabilitou. Přidání bevacizumabu k FTD/TPI ve studii SUNLIGHT nezhoršilo kvalitu života oproti samotnému FTD/TPI [8]. Zkušenosti z běžné praxe navíc podporují přenositelnost výsledků studie. V italské real‑world studii FLOWER zahrnující 297 pacientů dosáhl medián OS 11,9 měsíce a medián PFS 5,3 měsíce; ORR činila 7,4 procenta a DCR 54,2 procenta. Nejčastější toxicitou stupně 3–4 byla neutropenie (35,4 %), zatímco nehematologické nežádoucí účinky byly převážně nízkého stupně [9]. Výsledky FLOWER tak potvrzují účinnost a bezpečnost kombinace FTD/TPI s bevacizumabem pozorovanou ve studii SUNLIGHT i v podmínkách reálné klinické praxe.

„V léčebném algoritmu nikdy neexistuje jediná nejlepší možnost. Terapeutických alternativ přibývá a v některých situacích máme k dispozici velmi dobře tolerované režimy. Ve třetí linii dnes máme režim FTD/TPI s bevacizumabem, který lze použít u naprosté většiny pacientů a který má v této situaci preferované postavení. Další terapeutické možnosti lze využít v navazujících liniích léčby nebo po jeho využití, včetně rechallenge strategií. Potvrzení účinnosti režimu FTD/TPI s bevacizumabem srovnatelnými daty z reálné klinické praxe dále posiluje jeho postavení a umožňuje ho doporučit s ještě větší jistotou,“ uzavřel prof. Modest.

Zkušenosti z MOÚ s kombinací trifluridin/tipiracil + bevacizumab

Výsledky studie SUNLIGHT etablovaly kombinaci trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem jako standard třetí linie léčby mCRC. Ve srovnání s monoterapií trifluridin/tipiracilem prodloužila kombinace medián celkového přežití ze 7,5 na 10,8 měsíce a medián přežití bez progrese z 2,4 na 5,6 měsíce [2]. Zkušenosti s jejím používáním v podmínkách české klinické praxe představil MUDr. Peter Grell z Masarykova onkologického ústavu (MOÚ).

Do retrospektivní monocentrické analýzy MOÚ bylo zařazeno 45 pacientů s mCRC léčených kombinací trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem. Medián sledování byl 13,8 měsíce, medián věku 58 let, 53 procent souboru tvořily ženy, všichni pacienti měli výkonnostní stav ECOG PS 0 nebo 1. Medián počtu předchozích linií léčby činil dvě. Mutace RAS byla přítomna u 56 procent pacientů a 82 procent souboru již dříve dostávalo bevacizumab. V době analýzy ukončilo léčbu 36 pacientů, z toho 35 z důvodu progrese onemocnění a jeden pro toxicitu [10].

Klinická praxe v kontextu studie SUNLIGHT

Objektivní odpovědi na léčbu dosáhlo 13,3 procenta pacientů, přičemž u jednoho pacienta byla zaznamenána kompletní odpověď. Míra kontroly onemocnění činila 46,7 procenta. Medián přežití bez progrese dosáhl 5,2 měsíce, mediánu celkového přežití nebylo při době sledování 13,8 měsíce dosaženo a pravděpodobnost jednoletého přežití činila 67 procent. Na základě dosavadního průběhu dat autoři odhadovali medián celkového přežití přibližně na 15–16 měsíců [10].

Předchozí léčba bevacizumabem přínos kombinace nevylučovala. U osmi pacientů bez předchozí expozice bevacizumabu byl zaznamenán numericky delší medián přežití bez progrese než u předléčených nemocných (7,9 vs. 4,5 měsíce), rozdíl však nedosáhl statistické významnosti (HR 0,48; p = 0,051). Rozdíl v celkovém přežití statisticky významný rovněž nebyl. Účinnost se významně nelišila ani podle přítomnosti mutace RAS nebo KRAS G12 [10].

Neutropenie stupně 2–4 se objevila u 60 procent pacientů a byla spojena s delším přežitím bez progrese i celkovým přežitím. Medián přežití bez progrese u nemocných s neutropenií stupně 2–4 byl 7,3 měsíce oproti 3,6 měsíce u pacientů bez neutropenie nebo s neutropenií stupně 1. Febrilní neutropenie byla zaznamenána pouze v jednom případě [10]. Jde však o explorační zjištění, které nelze vykládat jako důkaz kauzálního vztahu.

Data z MOÚ tak potvrzují výsledky studie SUNLIGHT a odpovídají i zahraničním datům z reálné klinické praxe, v nichž se medián celkového přežití zpravidla pohyboval kolem 10–12 měsíců a medián přežití bez progrese přibližně mezi 4,5 a 7 měsíci [9,11–22].

„Naše výsledky jsou o něco příznivější, je však nutné interpretovat je obezřetně vzhledem k malému počtu pacientů a monocentrickému charakteru analýzy. Podle dosavadních údajů by se medián celkového přežití v našem souboru mohl pohybovat kolem 15 až 16 měsíců,“ uvedl MUDr. Grell a dodal, že přínos kombinace trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem byl pozorován v různých podskupinách pacientů bez ohledu na předléčení bevacizumabem nebo (K)RAS(G12) mutaci.

Výsledky podporují doporučení ESMO pro FTD/TPI + bevacizumab. Tato kombinace představuje preferovanou možnost pro 3. linii léčby pacientů s mCRC; další terapeutické možnosti se uplatňují především v navazujících liniích nebo po jejím využití [1].

Ivosidenib u IDH1 pozitivního cholangiokarcinomu

„IDH1 pozitivní cholangiokarcinom (CCA) je vzácná diagnóza vyžadující cílené řešení,“ uvedl své sdělení MUDr. Michal Eid, Ph.D., z FN Brno. CCA představuje přibližně jedno procento všech nádorových onemocnění, většina pacientů je však diagnostikována až v neresekabilním stadiu. Také po radikálním výkonu dosahuje míra recidivy přibližně 60 procent a pětileté přežití zůstává pod deseti procenty [23–26]. Zásadní příležitost proto přináší precizní onkologie: až u poloviny CCA lze nalézt molekulární alteraci využitelnou pro cílenou léčbu [27]. Vedle mutace IDH1 se jedná zejména o fúze či přeskupení FGFR2, mutaci BRAF V600E, MSI‑H/dMMR, alterace HER2 a fúze NTRK [28–33]. Pokud cíl pro personalizovanou léčbu nalezen není, lze ve druhé linii podat režim FOLFOX, který ve studii ABC‑06 dosáhl mediánu celkového přežití 6,2 měsíce [34]. V kontextu cílených možností uvedených výše však tento výsledek dobře ilustruje limity samotné chemoterapie – u části cílitelných alterací dosahují cílené režimy přibližně dvojnásobného, v některých případech až trojnásobného mediánu celkového přežití.

Od mechanismu účinku k důkazu: inhibitor mIDH1 ivosidenib ve studii ClarIDHy

Mutace IDH1 v kodonu R132 se vyskytuje přibližně u 10–20 procent intrahepatálních CCA. Mutovaný enzym vytváří onkometabolit R‑2‑hydroxyglutarát, který inhibicí α‑ketoglutarát‑dependentních dioxygenáz vyvolává hypermetylaci DNA a histonů, blokuje buněčnou diferenciaci a podporuje kancerogenezi. Ivosidenib inhibuje mutovanou IDH1, snižuje tvorbu onkometabolitu a umožňuje obnovení diferenciace nádorových buněk [35].

Účinnost ivosidenibu prokázala multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III ClarIDHy u 185 předléčených pacientů s pokročilým nebo metastazujícím CCA a mutací IDH1, kteří progredovali na předchozí léčbě. Medián přežití bez progrese (primární cíl) dosáhl 2,7 měsíce oproti 1,4 měsíce při placebu. Ve studii byl po progresi na placebu povolen přechod na ivosidenib, kterého využilo 70 procent pacientů; analýza upravená na crossover ukázala prodloužení mediánu celkového přežití z 5,1 na 10,3 měsíce [29,36]. Post hoc analýza navíc zjistila, že 16 procent nemocných pokračovalo v léčbě déle než jeden rok. Spolehlivý prediktor dlouhodobého účinku nad rámec samotného průkazu mutace IDH1 zatím není znám [29,36] (viz graf 3).

Ivosidenib u předléčených pacientů s CCA v podmínkách reálné klinické praxe

Přenositelnost výsledků do širší praxe hodnotí probíhající otevřená jednoramenná studie fáze IIIb ProvIDHe, která navazuje na ClarIDHy [37–38]. Cílem je přinést další data o bezpečnosti a účinnosti ivosidenibu u dříve léčených pacientů s CCA v podmínkách reálné klinické praxe.

K datu uzávěrky 17. ledna 2025 dosáhli pacienti léčení ivosidenibem (n = 262) mPFS 4,7 měsíce a mOS 15,5 měsíce. Objektivní odpovědi dosáhlo 5,7 procenta pacientů, kontroly onemocnění 51,5 procenta a medián trvání odpovědi byl 10,1 měsíce [38–39]. Nebyly zaznamenány nové bezpečnostní signály; nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly nauzea, průjem, únava, astenie, snížená chuť k jídlu a prodloužení intervalu QTc [38–39].

V ČR bylo do konce července 2026 léčeno ivosidenibem 21 pacientů. Výsledky z reálné klinické praxe jsou velmi příznivé: mPFS dosáhl 6,1 měsíce oproti 2,7 měsíce v registrační studii ClarIDHy. Je však třeba zohlednit rozdílné zastoupení léčebných linií: V reálné klinické praxi dostalo ivosidenib již ve druhé linii 78 procent pacientů, zatímco v registrační studii ClarIDHy činil tento podíl 52 procent.
Ve FN Brno jsou léčeni tři pacienti déle než jeden rok (viz graf 4).

Přínos ivosidenibu dokládá i prezentovaná kazuistika mladé pacientky z FN Brno s rozsáhlým intrahepatálním CCA a mutací IDH1 R132. Po selhání první linie dosáhla při léčbě ivosidenibem dlouhodobé stabilizace onemocnění; po 25 měsících terapie zůstává asymptomatická, plně aktivní a s normálními laboratorními hodnotami [40].

„Precizní medicína rozšiřuje možnosti léčby CCA, ale její přínos závisí na včasném molekulárním testování. NGS by mělo být provedeno u všech pacientů vhodných k systémové léčbě nejpozději v průběhu první linie, protože výsledek může zásadně ovlivnit volbu léčby ve druhé linii. U pacientů s mutací IDH1 R132 představuje ivosidenib cílenou možnost, jejíž účinnost potvrzují data ze studie ClarIDHy i z reálné klinické praxe,“ uzavřel MUDr. Eid [28,41].  

Reference

1. Cremolini C, Chalabi M, Elez E, et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2026;37(6):759–776.
2. Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al.; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine‑Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667.
3. Dasari A, Lonardi S, Garcia‑Carbonero R, et al.; FRESCO‑2 Study Investigators. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO‑2): an international, multicentre, randomised, double‑blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41–53.
4. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al.; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS‑102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909–1919.
5. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al.; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo‑controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303–312.
6. EMA. Lonsurf EPAR Assessment Report – Variation. 11. 9. 2023.
7. Taieb J, Modest DP, Fakih M, et al. Impact of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab on tumor shrinkage and depth of response in refractory metastatic colorectal cancer: analysis of the SUNLIGHT trial. Eur J Cancer. 2025;227:115644.
8. Prager GW, et al. Poster O‑9 presented at ESMO GI 2023, Barcelona.
9. Trovato G, Carullo M, Nicastro A, et al. Effectiveness of FTD/TPI plus bevacizumab and impact of prior bevacizumab exposure in patients with mCRC: the Italian FLOWER study. ESMO Gastrointest Oncol. 2026;12:100317.
10. Grell P, Kysela M, et al. Terapie trifluridin/tipiracil plus bevacizumab – zkušenosti z reálné klinické praxe v MOÚ. Retrospektivní analýza prezentovaná v rámci odborného sdělení, BOE 2026, 10. 9. 2026.
11. Voutsadakis IA. A Systematic Review and Meta‑Analysis of Trifluridine/Tipiracil plus Bevacizumab for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Evidence from Real‑World Series. Curr Oncol. 2023;30(6):5227–5239.
12. Li RR, Zhou HJ, Zeng DY, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus trifluridine/tipiracil monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective cohort study. J Gastrointest Oncol. 2024;15(2):612–629.
13. Kagawa Y, Shinozaki E, Okude R, et al. Real‑world evidence of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer using an administrative claims database in Japan. ESMO Open. 2023;8(4):101614.
14. Jin Z, Dixon JG, Hubbard JM, et al. Response to Biologics in Patients With Early‑Onset Treatment‑Naïve Metastatic Colorectal Cancer—An Aide et Recherche en Cancérologie Digestive Database Analysis. JCO Oncol Adv. 2025;2(1):e2400080.
15. Elsamany SA, Alghanmi H, Tashkandi EM, et al. Predictors of survival outcome of TAS102 combined with bevacizumab compared to TAS102 alone in Saudi patients with metastatic colorectal cancer beyond second line of systemic therapy. J Clin Oncol. 2024;42(16 suppl):e15545.
16. Trovato G, et al. Abstract/ePoster 93P. ESMO GI 2024.
17. Seeber A, et al. Poster 530P presented at ESMO 2024.
18. Richards D, et al. Abstract 3580 presented at ASCO 2025.
19. Martínez‑Lago N, Martinez MCR, Lopez AM, et al. Real‑world efficacy of trifluridine/tipiracil and bevacizumab combination according to baseline prognostic factors: The BeTAS study. J Clin Oncol. 2025;43(16 suppl):3578.
20. Nusrat M, Zhao R, Khan N, et al. Real‑world clinical outcomes of patients (Pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who received trifluridine‑tipiracil (FTD‑TPI) monotherapy or FTD‑TPI + bevacizumab (FTD‑TPI+bev) combination therapy. J Clin Oncol. 2025;43(4 suppl):79.
21. Kim H, Shin K, An HJ, et al. Real‑World Comparison of Trifluridine‑Tipiracil with or Without Bevacizumab in Patients with Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Biomedicines. 2025;13(4):976.
22. Tseng YK, Lin CL, Chiang SW, et al. Trifluridine/Tipiracil Plus Bevacizumab Versus Regorafenib in Elderly Patients with Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Real‑World Comparative Study. Cancers (Basel). 2026;18(5):788.
23. Valle JW, Borbath I, Khan SA, et al.; ESMO Guidelines Committee. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v28–v37.
24. Chan KM, Tsai CY, Yeh CN, et al. Characterization of intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection: outcome, prognostic factor, and recurrence. BMC Gastroenterol. 2018;18(1):180.
25. Banales JM, Marin JJG, Lamarca A, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(9):557–588.
26. Chakrabarti S, Kamgar M, Mahipal A. Targeted Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer: An Evolving Paradigm. Cancers (Basel). 2020;12(8):2039.
27. Modrá kniha České onkologické společnosti. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2026. [online]. [cit. 2026‑09‑11]. Dostupné z: https://www.linkos.cz/lekar‑a‑multidisciplinarni‑tym/personalizovana‑onkologie/modra‑kniha‑cos/aktualni‑vydani‑modre‑knihy/.
28. Tibsovo. Souhrn údajů o přípravku. [online]. [cit. 2026‑09‑11]. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/tibsovo‑epar‑product‑information_cs.pdf.
29. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669–1677.
30. Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al.; ESMO Guidelines Committee. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2023;34(2):127–140.
31. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E‑mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023;29(5):1103–1112.
32. Hong DS, Shen L, van Tilburg CM, et al. Long‑term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. J Clin Oncol. 2021;39(15 suppl):3108.
33. Doebele RC, Drilon A, Paz‑Ares L, et al.; trial investigators. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion‑positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1‑2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271–282.
34. Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al.; Advanced Biliary Cancer Working Group. Second‑line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC‑06): a phase 3, open‑label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):690–701.
35. Bray A, Sahai V. IDH Mutant Cholangiocarcinoma: Pathogenesis, Management, and Future Therapies. Curr Oncol. 2025;32(1):44.
36. Abou‑Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1‑mutant, chemotherapy‑refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(6):796–807.
37. ClinicalTrials.gov. ProvIDHe. NCT05876754. [online]. [cit. 2026‑09‑11]. Dostupné z: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05876754.
38. Bridgewater J. Preliminary efficacy outcomes of ivosidenib in patients with IDH1 mutated cholangiocarcinoma (mIDH1 CCA): initial results from the phase 3b ProvIDHe study. Presentation at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress, 5 July 2025.
39. Casadei Gardini A, Wilmink H, Bridgewater JA, et al. 107eP Safety of ivosidenib in patients with mIDH1 CCA: Updated results from the phase IIIb ProvIDHe study. Ann Oncol. 2025;36(Suppl. 2):S235.
40. Eid M. IDH1 pozitivní CCA: vzácná diagnóza vyžadující cílené řešení. Prezentace v rámci odborného sdělení, BOD 2026, 10. 9. 2026.
41. Lamarca A, Barriuso J, McNamara MG, et al. Molecular targeted therapies: Ready for „prime time“ in biliary tract cancer. J Hepatol. 2020;73(1):170–185.