Nádory GIST – nové možnosti diagnostiky a léčby

Mimořádnou pozornost poutala skupina kolorektálních karcinomů, a to nejen proto, že jsou po zhoubných nádorech kůže a karcinomech plic a prsu třetí nejčastější malignitou (v Evropě je kolorektální karcinom každoročně diagnostikován u více než 370 000 osob, což představuje 13 % – v Česku až 15 %, což je nejvyšší výskyt v Evropě – všech nádorových onemocnění, a je příčinou zhruba 200 000 úmrtí; přibližně u 25 % pacientů jde o metastatický karcinom, u něhož je pětileté přežití pacientů s pokročilým, metastazujícím kolorektálním karcinomem nižší než 5 %). Druhým důvodem velkého zájmu o tuto problematiku jsou nové poznatky o možnostech diagnostiky a léčby tohoto onemocnění, které se objevily v poslední době zejména s nástupem monoklonálních protilátek do onkologie a také s poznáním role mutace genu K-ras a jejich využitím pro výběr pacientů vhodných pro léčbu. A právě o těchto otázkách se také hovořilo v jednom z edukačních symposií kongresu, nazvaném „K-ras: první klinický biomarker pro individualizovanou léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu“ a podpořeném společností Amgen. Dr. A. Jakobovitsová (Agensys, USA) v něm nejprve charakterizovala roli monoklonálních protilátek v onkologické léčbě, a to se zdůrazněním předností plně humánních protilátek, dr. A. Grothey (Mayo Clinic Rochester, USA) popsal roli genu K-ras jako biomarkeru očekávané účinnosti léčby kolorektálního karcinomu inhibicí EGFr, a konečně dr. M. Peeters (Univerzita Gent, Belgie) seznámil účastníky s výsledky studií s podáváním inhibitorů EGFr pacientům s pokročilým kolorektálním karcinomem.

Co přinesly „MAB“

Nové léky na bázi monoklonálních protilátek přinášejí v posledních dvou desetiletích zcela nové možnosti do terapie (nejen) nádorových onemocnění (lze je snadno identifikovat podle toho, že ve svém názvu mají vždy příponu mab – tedy Monoclonal AntiBody). Vyznačují se vysokou specificitou a jako „magické kulky“ dovolují cílenou léčbu s významně vyšší účinností než klasická chemoterapie. První byly od poloviny osmdesátých let minulého století myšího původu (100% myší protein), později se pak zaváděly monoklonální protilátky chimerické (pouze 34 % myšího proteinu) a humanizované (jen 5 až 10 % myšího proteinu), aby se dnes dospělo k protilátkám plně humánním – zcela bez cizorodé bílkoviny (viz schéma). Ty předčí všechny předchozí typy nejen vyšší účinností, ale především větší bezpečností a výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků (především odstranění imunogenicity).

Z dnes dostupných a ke klinickému užití schválených jedenadvaceti monoklonálních protilátek se jich v onkologických indikacích užívá devět – alemtuzumab (Mabcampath), bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), ibritumomab tiuxetan (Zevalin), rituximab (Mabthera), tositumomab (Bexxar), trastuzumab (Herceptin) a nejnověji panitumumab (Vectibix).

K-ras: biomarker účinnosti léčby inhibitory EGFr

Gen K-ras (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog) je členem rodiny onkogenů označovaných jako ras protoonkogeny. Jde o gen, který kóduje protein účastnící se kaskády patologických dějů, do nichž jsou zapojeny receptory pro růstový faktor (EGFr). V případě mutace tohoto genu je dráha, na jejímž počátku stojí receptor pro růstový faktor (EGFr), trvale stimulována, a proto zablokování vlastní molekuly receptoru nezastaví proliferaci nádorové buňky a šíření nádorových mas. Naopak buňky s nemutovaným, přirozeným (wild type) K-ras mají tuto signální dráhu funkční a panitumumabem ji lze ovlivnit. Wild-type K-ras je přítomen u 65 % pacientů s mCRC. Prevalence mutovaného genu K-ras se u různých typů nádorů liší (pankreas 72 až 90 %, tlusté střevo 30 až 60 %, žaludek 5 až 20 %, plíce 15 až 50 %). U kolorektálního karcinomu v pokročilých stadiích se nachází v cca 35 %, což znamená, že účinnou léčbu v podobě inhibice EGFr lze poskytnout přibližně 65 % pacientů. Onkogen K-ras se tedy ukázal jako jeden z nejvýznamnějších biomarkerů účinnosti léčby inhibitory EGFr a jeho vyšetření by mělo být standardním postupem jako krok na cestě k individualizované terapii v onkologii.

Panitumumab v léčbě kolorektálního karcinomu
V průběhu kongresu byly prezentovány i některé studie a první výsledky studií s panitumumabem; probíhají studie PRIME, PICCOLO, SPIRITT, STEPP, PRECEPT a další studie fáze II i III, testující možnosti užití panitumumabu v kombinaci s režimy FOLFOX i FOLFIRI v první i druhé linii léčby celkem u více než 4 000 pacientů. Panitumumab je první, ke klinickému užití schválená plně humánní IgG2_K monoklonální protilátka s vysokou afinitou k EGFr; její vazba na receptory pro epidermální růstový faktor (EGFr) moduluje jejich funkci, a blokuje tak růst a proliferaci nádorových buněk i angiogenezi na zcela novém principu, odlišném od standardní neselektivní chemoterapie. Přímá vazba na EGFr zabraňuje aktivaci těchto receptorů a následné kaskádě nitrobuněčných dějů, díky čemuž je omezena invaze nádorových buněk do dalších tkání a rozšíření nádoru na další míst a.

Na základě výsledků zmíněných studií se panitumumab (Vectibix) jeví jako nový standard léčby první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s exprimací receptorů pro růstový faktor (EGFr) a nemutovaným K-ras v kombinaci s chemoterapií a u pacientů po selhání předchozí léčby i v monoterapii. U pacientů s nemutovaným K-ras dochází k významně vyššímu počtu terapeutických odpovědí a snížení rizika progrese onemocnění v porovnání s nositeli mutovaného K-ras v nádorových buňkách.
Léčba panitumumabem vede // '); document.write(''); //]]> // k významnému zvýšení počtu léčebných odpovědí a k významnému snížení rizika progrese. Jako plně humánní protilátka má výrazně nižší výskyt nežádoucích účinků než všechny ostatní režimy; nejčastěji se uvádějí kožní reakce (vyrážka připomínající akné, která je vnímána jako známka dobré reakce na terapii). Známky dermatotoxicity jsou zaznamenávány u 89 %, závažného charakteru dosahují nejvýše u 12 procent.

Panitumumab (Vectibix) schválil FDA v roce 2006 pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFr při progresi onemocnění nebo po selhání terapie na bázi flouropyrimidinů, oxaliplatiny nebo irinotecanu, EMEA pak pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFr a s nemutovaným K-ras po selhání standardní chemoterapie. Přípravek může být užíván v monoterapii a na základě výsledků právě probíhajících studií se dá očekávat, že jej bude v budoucnu možné podávat také v kombinaci s chemoterapií v první i druhé linii léčby. Flexibilní dávkovací režim umožňuje přizpůsobit jeho podávání různým chemoterapeutickým režimům.

Mutace K-ras determinuje léčbu

Journal of Clinical Oncology přinesl ve svém prvním dubnovém čísle (Vol. 26, č. 10, 1. 4. 2008) hned dva významné články týkající se problematiky K-ras a moderní léčby kolorektálního karcinomu. První je práce J. Baselgy a N. Rosena: Determinants of RASistance to anti-Epidermal Growth Factor Receptor Agents (s. 1582-1584), druhým pak práce R. G. Amady a spol.: Wild-Type K-ras Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (s. 1626-1634). Při té příležitosti jsme mohli prof. Amadymu položit několik otázek:

Co je vlastně K-ras a jakou roli hraje při vzniku a progresi pokročilého kolorektálního karcinomu?

Gen K-ras má významnou roli v regulaci buněčného růstu. Na povrchu buněk se nacházejí tzv. receptory epidermálního růstového faktoru (EGFr), které přenášejí růstové signály prostřednictvím kaskády nitrobuněčných proteinů až k buněčnému jádru; tam pak tyto signály spouštějí buněčnou reprodukci, a tedy i nádorové bujení. Inhibitory těchto receptorů (anti-EGFr) zabraňují jejich aktivaci, a tím i malignímu procesu. Pokud je však tento gen mutován, je příslušný protein K-ras aktivní vždy, ať už jsou EGFr aktivní nebo inhibované.

Co to znamená pro léčbu?

Že před podáváním kteréhokoli inhibitoru EGFr je třeba zjistit, zda pacient má K-ras mutován či nikoli. Pokud mutace přítomna je, naděje na úspěch léčby je zcela minimální, pokud naopak není, lze úspěšnost léčby předpokládat s vysokou pravděpodobností. Proto také EMEA schválila využití plně humánní monoklonální protilátky panitumumabu k léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu právě u nemocných s nemutovaným typem K-ras.

Je stanovení pravděpodobnosti úspěšnosti léčby jediným možným využitím výsledků testování přítomnosti/nepřítomnosti mutace K-ras? Lze ho např. využít nejen jako prediktivní, ale i jako prognostický biomarker?
Možnost využití k rozhodnutí o zahájení/nezahájení léčby inhibitorem EGFr byla jednoznačně prokázána. O využití jako nepřímého ukazatele klinického efektu léčby se zatím jen diskutuje.

Na význam mutace K-ras při rozhodování o léčbě inhibitory EGFr již dříve upozornily i jiné práce; v čem se od nich vaše studie liší?

Zatímco dřívější studie byly nekontrolované, naše pilotní studie probíhala jako randomizovaná, porovnávala panitumumab s nejlepší dostupnou standardní léčbou, a stav genu K-ras byl určen u více než 90 % účastníků studie.

Ve vaší studii byl medián doby přežití bez progrese (PFS) při léčbě panitumumabem 16 týdnů, zatímco při nejlepší standardní terapii osm týdnů. Procento odpovědí na léčbu bylo u nemocných s nemutovaným K-ras 17 %, zatímco v přítomnosti mutovaného genu ani jediná. O čem to svědčí?

Za prvé je to důkaz toho, že panitumumab má být podáván výhradně nemocným s nemutovaným genem K-ras, neboť jeho přítomnost predikuje klinický benefit z léčby. A za druhé z toho plyne, že tento klinický benefit je relevantní pro populaci nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem refrakterním na jiné dnes dostupné terapeutické postupy.

Zdroj: