Orforglipron – perorální agonista receptoru pro GLP 1 pro léčbu obezity

Farmakoterapie obezity, která postihuje více než jednu miliardu lidí na celém světě, prošla v posledním desetiletí překotným vývojem, který vedl k zásadní změně pohledu na optimální léčebný přístup.

Zatímco v předchozích obdobích byla v popředí snaha o vyvinutí co nejúčinnějších centrálně působících antiobezitik, současnému léčebnému portfoliu i klinickému vývoji dominují léky založené na principu stimulace receptorů pro GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1) a další gastrointestinální hormony. Výhodou těchto léků proti předchozím přístupům je kromě vyšší účinnosti také jejich přímý pozitivní vliv na řadu metabolických parametrů a komorbidit obezity, jako jsou diabetes, dyslipidémie, KV komplikace, srdeční selhání a řada dalších.

Použití subkutánních injekčních přípravků (liraglutid, semaglutid) může být limitováno formou podání. Stále tak přetrvává potřeba účinných a jednoduše použitelných perorálních alternativ srovnatelných s injekčními agonisty receptoru pro GLP‑1.

Orforglipron je selektivní nepeptidový agonista receptoru pro GLP‑1, který se podává perorálně jednou denně. Preferenčně ovlivňuje signalizaci prostřednictvím cyklického AMP (cAMP) oproti rekrutaci β‑arrestinu, což představuje farmakologický profil potenciálně spojený s nižší desenzitizací receptoru ve srovnání s plnými agonisty receptoru pro GLP‑1. Farmakokinetické vlastnosti orforglipronu, včetně poločasu eliminace 29–49 hodin, podporují jeho podávání jednou denně. Díky nepeptidové struktuře má dobrou biologickou dostupnost a absorpci nezávislou na příjmu potravy.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze II byla hodnocena účinnost a bezpečnost orforglipronu u dospělých pacientů s obezitou nebo s nadváhou a alespoň jedním souběžným onemocněním souvisejícím s hmotností, kteří neměli diabetes. Účastníci byli náhodně rozděleni do skupin, které po dobu 36 týdnů jednou denně dostávaly orforglipron v jedné ze čtyř dávek (12, 24, 36 nebo 45 mg) ve formě kapslí nebo placebo. Procentuální změna tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě byla hodnocena ve 26. týdnu (primární cílový parametr) a v 36. týdnu (sekundární cílový parametr). Mezi další sekundární cílové parametry patřila absolutní změna tělesné hmotnosti, BMI a obvod pasu ve 26. a 36. týdnu a podíl pacientů, kteří dosáhli snížení hmotnosti alespoň o pět procent a 10 procent ve 26. a 36. týdnu. Mezi exploratorní cílové parametry patřilo snížení hmotnosti alespoň o 15 procent ve 26. a 36. týdnu.

Výsledky týkající se hmotnosti

Randomizaci podstoupilo celkem 272 účastníků. Na počátku studie činila průměrná tělesná hmotnost 108,7 kg a průměrný BMI byl 37,9 kg/m².

• Ve 26. týdnu se průměrná změna tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě pohybovala v rozmezí od –8,6 procenta do –12,6 procenta ve všech skupinách s různými dávkami orforglipronu a ve skupině s placebem činila –2,0 procenta.
• Ve 36. týdnu se průměrná změna tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě pohybovala v rozmezí od –9,4 procenta do –14,7 procenta ve všech skupinách s různými dávkami orforglipronu a ve skupině s placebem činila –2,3 procenta.

Ke snížení hmotnosti o alespoň 10 procent do 36. týdne došlo u 46 až 75 procent účastníků, kteří dostávali různé dávky orforglipronu, ve srovnání s devíti procenty účastníků, kteří dostávali placebo.

Kardiometabolické výsledky

U účastníků léčených orforglipronem bylo pozorováno klinicky významné snížení systolického krevního tlaku. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě dosáhla až –10,5 mm Hg ve 26. i 36. týdnu, zatímco ve skupině s placebem činila −3,6 mm Hg, resp. −1,8 mm Hg. Systolický krevní tlak byl během celé studie nižší ve všech dávkových kohortách orforglipronu ve srovnání s placebem. Diastolický krevní tlak se při léčbě orforglipronem klinicky významně neměnil.

Podávání orforglipronu mělo příznivý vliv na změny koncentrací lipidů nalačno, včetně triglyceridů, celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, non­‑HDL cholesterolu, LDL cholesterolu a lipoproteinu o velmi nízké hustotě.

Výsledky týkající se bezpečnosti

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u orforglipronu byly gastrointestinální příhody, které byly mírné až středně závažné, vyskytovaly se především během zvyšování dávky a vedly k přerušení léčby orforglipronem u 10 až 17 procent účastníků napříč dávkovými kohortami. Bezpečnostní profil orforglipronu byl v souladu s profilem agonistů receptoru pro GLP‑1.

Diskuse

Studie fáze II prokázala, že orforglipron vede k významnému a klinicky relevantnímu snížení tělesné hmotnosti napříč všemi hodnocenými dávkami (12–45 mg) ve srovnání s placebem, a to jak ve 26., tak ve 36. týdnu. Snížení hmotnosti bylo doprovázeno rovněž poklesem BMI a obvodu pasu. Rozsah redukce hmotnosti (až 14,7 % ve 36. týdnu) je srovnatelný s účinností injekčních agonistů receptoru pro GLP‑1 schválených pro léčbu obezity, přestože doba sledování byla relativně krátká. Navíc nebylo dosaženo plató účinku, což naznačuje potenciál dalšího úbytku hmotnosti při delší terapii.

Výsledky této studie zároveň poukazují na přetrvávající potřebu účinné perorální inkretinové léčby. Stávající možnosti jsou omezeny převážně na injekční přípravky (liraglutid, semaglutid), jejichž podávání může snižovat akceptaci a adherenci pacientů. Perorální semaglutid je sice dostupný, avšak jeho účinnost v redukci hmotnosti je nižší a jeho užívání je spojeno s významnými režimovými omezeními. Oproti tomu orforglipron nevyžaduje specifické podmínky podání, což může představovat významnou výhodu z hlediska jednoduchosti užívání a dlouhodobé adherence.

Farmakologický profil orforglipronu, charakterizovaný preferenční aktivací cAMP signalizace při nižší aktivaci β‑arrestinové dráhy, může přispívat k jeho účinnosti a potenciálně i k odlišným vlastnostem ve srovnání s plnými agonisty receptoru pro GLP‑1. Podobný mechanismus je pozorován i u tirzepatidu, který prokázal výraznou účinnost ve studiích zaměřených na diabetes a obezitu.

Klinicky významné je, že až 71 procent pacientů dosáhlo snížení hmotnosti alespoň o 10 procent již ve 26. týdnu, což odpovídá hodnotám spojeným se zlepšením metabolických komorbidit.

Orforglipron, podobně jako ostatní agonisté receptoru pro GLP‑1, vedl ke zlepšení krevního tlaku i lipidového profilu, což jsou klíčové faktory ovlivňující kardiovaskulární riziko. Tyto účinky naznačují potenciální kardiovaskulární přínos, který byl již prokázán u celé této lékové třídy, nicméně jeho potvrzení specificky pro orforglipron vyžaduje další výzkum. Léčba byla rovněž spojena se zvýšením srdeční frekvence, které bylo svým rozsahem i časovým průběhem srovnatelné s jinými agonisty receptoru pro GLP‑1. Přestože tento efekt vyvolal v minulosti určité obavy, dosavadní studie hodnotící kardiovaskulární výsledky u této skupiny léčiv ukazují celkový přínos, což obavy z dlouhodobého dopadu zvýšené srdeční frekvence zmírňuje.

Celkově tak orforglipron představuje slibnou perorální alternativu k injekční léčbě obezity. K definitivnímu zhodnocení jeho dlouhodobé účinnosti, bezpečnosti a vlivu na komorbidity jsou však nezbytné další studie, zejména fáze III. 

Reference

Wharton S, Blevins T, Connery L, et al.; GZGI Investigators. Daily Oral GLP‑1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023;389(10):877–888.