Proč dává smysl fixní kombinace čtyř antihypertenziv

U řady pacientů s hypertenzí nestačí k dosažení cílových hodnot krevního tlaku tři antihypertenziva, a to ani pokud jsou podávána ve fixní kombinaci. Kde mohou být příčiny a jaká řešení se nabízejí? O tom pojednávalo jedno ze sympozií podpořených společností Servier, které tvořilo součást odborného programu letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC 2026). Předsedali mu prof. Krzysztof Narkiewicz z Lékařské univerzity v Gdaňsku, Polsko, a prof. Sofie Brouwersová z Nemocnice AZORG v Aalstu, Belgie.

Vysoce rizikoví hypertonici: TK pod kontrolou je stěžejní

V rámci sympozia přednášející řešili kazuistiku pacienta s rezistentní hypertenzí, který zřejmě vyžaduje nasazení čtvrtého antihypertenziva. Jak uvedl prof. Reinhold Kreutz z Univerzitní kliniky Charité v Berlíně, Německo, jedná se o nemocného s vysokým, možná velmi vysokým kardiovaskulárním (KV) a renálním rizikem, známkami orgánového poškození – hypertrofií levé komory a albuminurií – a několika kardiometabolickými komorbiditami (diabetes mellitus – DM, dyslipidémie, vyšší srdeční frekvence), který užívá celkem sedm léků, z toho tři antihypertenziva v samostatných tabletách a metformin. „Dosažení a dlouhodobé udržení kontroly krevního tlaku je proto u něj mimořádně důležité a zároveň se snížením LDL cholesterolu na cílovou hodnotu jde o jednu z nejvýznamnějších intervencí, které mu můžeme nabídnout,“ konstatoval přednášející. K antihypertenzní terapii měl špatnou adherenci, která se zlepšila po přechodu na fixní trojkombinaci, ani na ní však stále nedosahuje cílových hodnot.

Aktuální evropské (ESC/ESH) i americké (ACC/AHA) guidelines se v zásadě shodují, že optimální cílové hodnoty leží pod diagnostickou hranicí hypertenze (140/90 mm Hg), dokonce pod 130/80 mm Hg – dle doporučení (ESC 2024 a ESH 2023/2024) je cílový krevní tlak 120–129 mm Hg/70–79 mm Hg u většiny léčených pacientů, pokud je léčba dobře tolerována (McEvoy et al., EHJ 2024; Mancia et al., J Hypertens 2023).

Rovněž je prokázáno, že rezistentní hypertenze zvyšuje riziko orgánového poškození, chronického onemocnění ledvin (CKD) a závažných KV příhod (podle analýz podskupin randomizovaných klinických studií i rozsáhlých observačních kohort, např. dat ze španělské či korejské populace týkajících se zvýšeného rizika celkové i KV mortality).

Prof. Kreutz vyzdvihl, že už ze samotného klinického profilu pacienta lze poznat, že kontrola TK nebude jednoduchá. Ztěžují ji např. CKD, retence sodíku a tekutin, DM, nadváha a obezita, tuhost arterií, zánětlivé procesy, zvýšená aktivita sympatiku (k té může přispívat také obstrukční spánková apnoe), aktivace systému renin–angiotensin–aldosteron aj. Řada těchto faktorů se přitom navzájem ovlivňuje. Rovněž je třeba znovu prověřit adherenci a životní styl pacienta a porovnat hodnoty TK v ordinaci s domácím měřením a 24hodinovým ambulantním monitorováním. Dále je nutné mít stále na mysli sekundární příčiny hypertenze, byť byly v minulosti vyšetřeny a vyloučeny – u pacienta z této kazuistiky přednášející uvedl jako primární možnost aterosklerotické renovaskulární onemocnění, doporučil by u něj proto dopplerovské ultrazvukové vyšetření renálních tepen, jako další eventuality zmínil primární aldosteronismus nebo jinou dysregulaci aldosteronu (velmi důležité proto může být stanovení poměru aldosteron/renin – ARR).

Pacient z kazuistiky obdržel nejprve fixní dvojkombinaci, což snížilo počet tablet o jednu, ale celkových šest znamenalo stále mnoho a TK nebyl dostatečně kontrolován. Po převedení na fixní trojkombinaci se kontrola TK dále zlepšila, ale cílových hodnot stále nebylo dosaženo (docílil 136/84 mm Hg). Zlepšení adherence tedy vyřešilo pouze část problému. Přednášející konstatoval, že nyní je nutné ptát se, zda optimalizovaná léčba skutečně dosáhla svého terapeutického maxima, nebo zda není čas pro intenzifikaci a přidání čtvrtého antihypertenziva.

Adherence – zásadní, ale přehlížená

Non‑adherence k léčbě je dnes uznávána jako velký problém, přesto však je podle prof. Alty Schutteové z Georgeova ústavu pro globální zdraví v Sydney, Austrálie, často přehlížena. Data z Velké Británie a České republiky podle ní jednoznačně ukazují, že s rostoucím počtem předepsaných tablet se zhoršuje adherence k léčbě – při šesti tabletách je pravděpodobnost dobré adherence velmi nízká, riziko non‑adherence může činit až 80 procent. Non‑adherence má přitom přímý vztah ke klinickým výsledkům, u pacientů s rezistentní hypertenzí se prokázalo významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody (CMP) i primárního kompozitního parametru zahrnujícího úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu, CMP a srdeční selhání. „Non‑adherence je tedy sama o sobě významným rizikovým faktorem, který je podle mého názoru stále značně podceňován.“ Přednášející rovněž zdůraznila, že pravou rezistentní hypertenzi má jen malý podíl pacientů, kteří byli za rezistentní původně považováni. „V klinické praxi se někdy předepisují další a další léky, aniž by někdo důkladně zhodnotil celou pacientovu medikaci,“ upozornila.

Fixní kombinací lze léčbu značně zjednodušit, ale také odhalit pseudorezistentní hypertenzi. Potvrdil to například screening do studie PRECISION, jíž se měli účastnit nemocní s předpokládanou rezistentní hypertenzí – vstoupilo do ní 1 965 pacientů, ale randomizováno bylo pouze 730, protože u mnoha se rezistentní hypertenze neprokázala. Po převedení léčby na fixní kombinace klesl systolický TK u 44 procent pacientů pod 140 mm Hg, a tudíž nemohli být zařazeni.

O efektivitě fixních kombinací vypovídají přesvědčivé důkazy. Schopnost těchto režimů významně zlepšit adherenci i dlouhodobé setrvání na léčbě doložily systematický přehled a metaanalýza zahrnující více než 340 000 pacientů. Další zajímavá práce byla nedávno publikována v Itálii: V ní pacienti (muži i ženy), jejichž průměrný věk byl 69 let, 30 procent mělo DM a 16 procent ischemickou chorobu srdeční (ICHS), užívali stejná čtyři antihypertenziva (perindopril, indapamid, amlodipin a bisoprolol), a to buď ve dvou tabletách, nebo ve třech. Probandi se dvěma tabletami měli oproti druhé skupině lepší adherenci (58 vs. 42 %) i perzistenci na léčbě (68 vs. 59 %). S vysokou adherencí se oproti malé pojilo o 26 procent nižší riziko nefatálních KV příhod a pacienti, kteří dlouhodobě setrvali na léčbě, měli nižší riziko nefatálních KV příhod i celkové mortality. Dokládá to, že adherence se přímo promítá do prognózy pacienta.

Fixní čtyřkombinace – kontrola TK bez přidání tablet…

Jak již bylo řečeno, u pacienta z kazuistiky trojkombinace ke kontrole TK nestačí. Doporučené postupy uvádějí pro tyto případy jako vhodné přidání spironolaktonu, vedle něj ale i jiné možnosti – třeba fixní čtyřkombinaci v jediné tabletě s prokázanou účinností.

Na začátku letošního roku byla v European Heart Journal publikována studie QUADRO, která doložila, že fixní čtyřkombinace perindopril/indapamid/amlodipin/bisoprolol měla oproti fixní trojkombinací perindopril/indapamid/amlodipin lepší výsledky po osmi týdnech léčby z hlediska poklesu STK měřeného v ordinaci i 24hodinového TK a podílu pacientů, kteří dosáhli kontroly TK (podrobněji viz níže).

… pacient ale někdy potřebuje více

Pacient z kazuistiky by po převedení na čtyřkombinaci užíval pět tablet denně, což by problém se špatnou adherencí zmírnilo, ale neodstranilo. Možností je volba fixní kombinace i v léčbě DM a dyslipidémie. V konečném důsledku by se tím počet tablet snížil ze sedmi na tři, což by významně zvýšilo pravděpodobnost, že je bude skutečně denně užívat.

Léčbu je tak podle přednášející potřeba přizpůsobovat životu pacienta. Zdůraznila, že kromě předepisování dalších účinných léků by mělo být cílem také maximální zjednodušování terapie, snížení každodenní zátěže pacienta a zvýšení pravděpodobnosti dlouhodobé adherence.

Opodstatněnost komplexní blokády mechanismů regulujících TK

Prof. Stefano Masi z Univerzity v Pise, Itálie, připojil, že podle doporučených postupů ESC, ESH i AHA tvoří základ při snaze o dosažení cílového TK kombinační léčba, která souběžně ovlivňuje několik různých, vzájemně se doplňujících mechanismů podílejících se na zvýšení TK (renální, cévní, neurohumorální aktivace, především nadměrná aktivace systému renin–angiotensin–aldosteron a zvýšená aktivita sympatiku, aldosteronová dráha). „Musíme se tedy ptát, jak léčba, kterou pacient užívá, jednotlivé patofyziologické dráhy ovlivňuje,“ uvedl přednášející. „Pokud pacient navzdory léčbě nedosahuje cílového krevního tlaku, měli bychom si vždy položit otázku, zda skutečně ovlivňujeme všechny systémy, které mohou k jeho hypertenzi přispívat. Zvláštní pozornost bychom měli věnovat nadměrné aktivaci sympatického nervového systému, zejména u pacientů s rezistentní hypertenzí, se zvýšenou srdeční frekvencí a s vysokou kardiometabolickou rizikovou zátěží. Cíleným ovlivněním sympatické aktivity můžeme nejen zlepšit kontrolu krevního tlaku, ale pravděpodobně také příznivě ovlivnit metabolický profil pacienta.“

Pacient z kazuistiky v trojkombinaci užívá inhibitor ACE, blokátor kalciových kanálů (BKK) a diuretikum. BKK a diuretika mohou kromě účinného snižování TK současně dále aktivizovat systém renin–angiotensin a sympatikus. Aktivaci systému renin–angiotensin potlačuje inhibitor ACE, chybí však přípravek, který by specificky působil proti negativním KV důsledkům zvýšené aktivity sympatiku – to dokážou betablokátory (BB). BB mohou nejen snížit TK, ale podle výsledků klinických studií také zlepšovat prognózu vhodně vybraných pacientů s hypertenzí. „Z patofyziologického hlediska proto mohou představovat racionální doplněk léčby rezistentní hypertenze,“ uvedl přednášející.

Význam aldosteronu u pacientů s rezistentní hypertenzí prokázala mj. studie PATHWAY‑2. V ní spironolakton významně snížil TK, ale cílových hodnot dosáhlo jen 58 procent pacientů. U zbývajících 42 procent zřejmě přetrvávaly mechanismy podporující hypertenzi, které spironolakton neovlivnil. Také inhibitory aldosteronsyntázy mají lepší výsledky při podávání BB – přednášející zmínil studii, v níž inhibitor aldosteronsyntázy dosáhl cílových hodnot u 71 procent pacientů a ze vstupních charakteristik vyplývá, že cca 50 procent účastníků již při zahájení studie užívalo BB.

Také pacient z kazuistiky by tudíž měl dostávat BB. Má hypertenzi, a tedy zvýšenou aktivaci sympatiku (při rezistentní je ještě výraznější než při esenciální), popsána byla u těchto nemocných i porucha baroreflexu, kvůli níž může aktivita sympatiku zůstat zvýšená navzdory již vysokým hodnotám TK. „Nadměrná aktivace sympatiku tak představuje jeden z klíčových patofyziologických znaků rezistentní hypertenze,“ upozornil přednášející. Pacient v řešeném případu má rovněž vyšší srdeční frekvenci a značnou kardiometabolickou rizikovou zátěž – ty spolu mohou být podle genetických studií (s mendelovskou randomizací) kauzálně propojeny. Sympatikus v tom může hrát zásadní roli. Ovlivnění sympatiku pak může zlepšit i metabolickou kontrolu, což dokládají třeba výsledky první studie kombinované denervace (renálních nervů a karotických tělísek), která byla publikována na začátku letošního roku – postup zlepšil kontrolu TK, u pacientů s DM2 také snížil koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA1c).

Studie QUADRO: Jak dosáhnout více jedinou tabletou

Prof. Atul Pathak z Národního ústavu kardiochirurgie a intervenční kardiologie, Lucembursko, konstatoval, že u pacientů s přetrvávajícím nedostatečně kontrolovaným zvýšeným TK a nízkou adherencí k léčbě může použití čtyř hlavních skupin antihypertenziv zásadně změnit prognózu. U všech existují velmi kvalitní důkazy, že snižují morbiditu a mortalitu a zlepšují kontrolu TK. Pro fixní čtyřkombinaci je přinesla již zmíněná studie QUADRO – dokázala, že čtyřkombinace umí souběžně řešit přetrvávající nedostatečnou kontrolu TK, potřebu ovlivnit více patofyziologických mechanismů a riziko nízké adherence kvůli velkému počtu tablet.

Mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená studie QUADRO s paralelními rameny a aktivním komparátorem zahrnula nemocné, u nichž nebyl krevní tlak dostatečně kontrolován navzdory trojkombinační léčbě. Charakteristiky probandů se velmi podobaly profilu pacienta z kazuistiky – měli vysoké KV riziko, dyslipidémii, nadváhu a DM2. Po randomizaci do dvou ramen účastníci užívali buď fixní čtyřkombinaci perindopril/indapamid/amlodipin/bisoprolol, nebo klasickou fixní trojkombinaci perindopril/indapamid/amlodipin. Sledování pacientů trvalo celkem 16 týdnů – po osmitýdenním vstupním období následovalo osm týdnů randomizované fáze.

V primárním cíli, jímž bylo snížení STK měřeného v ordinaci po osmi týdnech léčby, byla čtyřkombinace superiorní oproti trojkombinaci (pokles o 21 vs. 11 mm Hg), v obou ramenech byl výsledek statisticky významný. Tyto výsledky potvrdily také další způsoby měření TK. Kontroly TK dosáhlo 66 procent pacientů léčených fixní čtyřkombinací, tedy výrazně více, než se podařilo v některých studiích se spironolaktonem nebo novějšími léčivy ovlivňujícími aldosteronovou dráhu. Významné zlepšení kontroly bylo zaznamenáno také při domácím měření a 24hodinovém ambulantním monitorování (sekundární parametry). Podle použité metody měření byla pravděpodobnost dosažení kontroly TK fixní čtyřkombinací přibližně troj‑ až pětinásobná oproti klasické fixní trojkombinaci.

Jak výsledky porovnat se spironolaktonem?

Přednášející se zastavil u doplňkových analýz studie PATHWAY‑2, rovněž zmíněné výše. V ní dosáhlo kontroly TK cca 58 procent pacientů, kteří jako čtvrté antihypertenzivum dostali spironolakton, a 44 procent těch, kdo užívali bisoprolol. Přednášející upozornil, že při interpretaci těchto údajů je nutné zohlednit několik zásadních rozdílů – čtvrté antihypertenzivum bylo přidáno jako samostatný přípravek, což zhoršuje adherenci, navíc spironolakton je spojen se zvýšeným rizikem hyperkalémie a v běžné klinické praxi mohou být případy ukončení léčby častější než v kontrolovaném klinickém hodnocení. Skutečná míra dlouhodobé kontroly TK proto může být v běžné praxi nižší než v klinických studiích.

Studie QUADRO vs. další léky nebo renální denervace

Pacientům, jejichž TK zůstává nekontrolován navzdory správně vedené trojkombinační léčbě, lze podle přednášejícího nabídnout i další možnosti – farmakologické i přístrojové intervence, například renální denervaci. Upozornil však, že podíl pacientů, kteří po renální denervaci dosáhnou cílových hodnot, je podle prezentovaných údajů přibližně poloviční, než ukazuje studie QUADRO.

Otázka čtvrtého antihypertenziva zodpovězena

Prof. Brouwersová se vrátila k pacientovi z kazuistiky, který se potýká s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí a kvůli velmi vysokému KV a reziduálnímu riziku potřebuje skutečně dosáhnout léčebného cíle. Proto je důležité souběžně ovlivnit různé patofyziologické mechanismy, které se na hypertenzi podílejí. Je potvrzeno, že spojení čtyř léčiv s komplementárními mechanismy účinku může být vhodnější než další zvyšování dávek jednotlivých přípravků (s ním může narůstat riziko nežádoucích účinků). Kombinace několika antihypertenziv umožňuje souběžně ovlivnit více mechanismů regulace krevního tlaku, fixní kombinace navíc zachovává jednoduchost léčebného režimu. Potvrdila to studie QUADRO, podle níž fixní čtyřkombinace také umí souběžně ovlivnit čtyři významné mechanismy podílející se na zvýšení TK: aktivaci systému renin–angiotensin (ve studii řeší perindopril), cévní dysfunkci (amlodipin), retenci sodíku a objemové přetížení (indapamid), nadměrnou aktivaci sympatiku (bisoprolol).

Tyto dovednosti antihypertenzní terapie jsou zásadní pro pacienty, jakým je muž z kazuistiky. V budoucnu bude moci být léčen účinněji, aniž by se dále zvýšil počet užívaných tablet. „Právě tento přístup bychom měli využívat také v každodenní klinické praxi, abychom zlepšili kontrolu krevního tlaku u svých pacientů s hypertenzí,“ uvedla přednášející.

Shrnula, že „problematika čtvrtého antihypertenziva tedy není pouze otázkou, který další lék přidat. Je především otázkou, jak léčbu intenzifikovat tak, abychom souběžně ovlivnili všechny významné mechanismy hypertenze, dosáhli cílového krevního tlaku, nezvýšili komplexnost léčby, podpořili dlouhodobou adherenci pacienta“. Fixní čtyřkombinace podle jejích slov poskytuje odpověď.

Literatura:

1. Narkiewicz K. The patient behind the fourth drug question. ESC 2026, Mnichov, 29. srpna 2026.
2. Kreutz R. First: breaking the cycle of poor control in high‑risk patients. ESC 2026, Mnichov, 29. srpna 2026.
3. Schutte A. Second: adherence: the elephant in the room. ESC 2026, Mnichov, 29. srpna 2026.
4. Masi S. Third: why comprehensive blockade matters? ESC 2026, Mnichov, 29. srpna 2026.
5. Pathak A. Fourth: the power of doing more with one‑single‑pill. ESC 2026, Mnichov, 29. srpna 2026.
6. Brouwers S. The fourth drug question answered. ESC 2026, Mnichov, 29. srpna 2026.
7. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al.; British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug‑resistant hypertension (PATHWAY‑2): a randomised, double‑blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068.
8. Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al.; PRECISION investigators. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel‑group, phase 3 trial. Lancet. 2022;400(10367):1927–1937.
9. Mancia G, Brouwers S, Calabria S, et al. Real‑World Analysis Of Adherence, Persistence And Outcomes In Patients Receiving Quadruple Therapy With Perindopril, Indapamide, Amlodipine And Bisoprolol In Italy. J Hypertens. 2026;44(Suppl 1):e233.
10. Taddei S, Narkiewicz K, Bricout‑Hennel S, et al. Quadruple vs triple therapy for resistant hypertension: the QUADRO trial. Eur Heart J. 2026:ehag022. doi: 10.1093/eurheartj/ehag022. Epub ahead of print.