Studie APPULSE PNH potvrdila přínos iptakopanu u pacientů s PNH
Monoterapie perorálním iptakopanem vedla u pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH) a koncentrací hemoglobinu ≥ 100 g/l po předchozí léčbě inhibitory C5 k významnému zvýšení hemoglobinu, zmírnění známek extravaskulární hemolýzy a zlepšení únavy. Výsledky studie APPULSE‑PNH, publikované v červnu 2026 v časopise HemaSphere, zároveň potvrdily příznivý bezpečnostní profil léčby.
Paroxysmální noční hemoglobinurie je vzácné život ohrožující získané onemocnění vznikající mutací v kmenové buňce dřeně, což vede k zániku červených krvinek v cévách (hemolýze). Projevuje se tmavou močí, velkou únavou, chudokrevností a vysokým rizikem vzniku nebezpečných krevních sraženin (trombóz). Červené krvinky postrádají komplementové regulátory CD55 a CD59, což vede k nekontrolované aktivaci alternativní komplementové dráhy a komplementem zprostředkované intravaskulární hemolýze (IVH).
Přestože léčba inhibitory C5 – ekulizumabem nebo ravulizumabem – u pacientů s PNH účinně potlačuje IVH, proximální komplementové dráhy zůstávají během inhibice C5 aktivní, což umožňuje fragmentům C3 opsonizovat PNH erytrocyty. V důsledku toho se u části pacientů rozvíjí extravaskulární hemolýza (EVH). Retrospektivní studie ukázala, že u pacientů léčených ekulizumabem vykazovalo známky EVH 43 procent nemocných s koncentrací hemoglobinu 100–120 g/l a 17 procent pacientů s hemoglobinem > 120 g/l. Mezi projevy EVH patřil zvýšený absolutní počet retikulocytů (ARC), depozice C3 na povrchu erytrocytů a zvýšená koncentrace bilirubinu.
Zatímco pacienti s hemoglobinem 100–120 g/l jsou obvykle považováni za osoby s „dobrou odpovědí“ na anti‑C5 léčbu, zůstávají anemickými a mohli by těžit z dalšího zvýšení koncentrace hemoglobinu především snížením únavy. Ta je jedním z nejzávažnějších příznaků PNH, který narušuje každodenní aktivity a kognitivní funkce. Navíc se léčba anti‑C5 často podává intravenózně ve zdravotnických zařízeních, což představuje značnou časovou zátěž pro pacienty a jejich pečovatele.
Co ukázala studie APPULSE‑PNH
Do klinické studie APPULSE‑PNH (NCT05630001) (N = 52), otevřené, jednoramenné studie fáze IIIb, byli zařazeni dospělí pacienti s PNH a koncentrací hemoglobinu ≥ 100 g/l, kteří byli alespoň šest měsíců na stabilní léčbě inhibitorem C5. Pacienti byli převedeni na monoterapii iptakopanem v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 24 týdnů. Studie měla za úkol prokázat non‑inferioritu perorálního iptakopanu v porovnání s dosavadní standardní léčbou (anti‑C5 terapie ekulizumabem či ravulizumabem).
Primárním cílovým ukazatelem byla změna hodnoty hemoglobinu (Hb) oproti počáteční baseline po přechodu na iptakopan, měřená jako průměr v období mezi 126. a 168. dnem studie. Sekundárním cílem studie pak bylo prokázat superioritu iptakopanu v nárůstu koncentrace hemoglobinu oproti výchozí hodnotě ve srovnání s předchozí anti‑C5 terapií. Dalšími sledovanými parametry byly:
- změna absolutního počtu retikulocytů (ARC jako ukazatel hemolýzy),
- změna míry únavy pacienta (hodnoceno pomocí dotazníku FACIT‑Fatigue),
- spokojenost s léčbou, její vnímaná účinnost a komfort pro pacienta (dotazník TSQM‑9),
- bezpečnostní profil a tolerance léčby.
Při vstupu do studie mělo 57,7 procenta pacientů zvýšený absolutní počet retikulocytů (ARC; nad horní hranicí normy 123 × 109/l) a u 50 procent byla zjištěna depozice C3 na erytrocytech (C3+ erytrocyty > 10 %), což svědčilo pro přetrvávající extravaskulární hemolýzu.
V průběhu studie došlo ke statisticky významnému zvýšení koncentrace hemoglobinu. Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě činila v celé populaci +20,0 g/l (95% CI 17–23). U pacientů s výchozí koncentrací hemoglobinu < 120 g/l dosáhla +24 g/l (95% CI 20–27), zatímco u pacientů s hemoglobinem ≥ 120 g/l činila +14 g/l (95% CI 10–18). Pacienti si po celou dobu studie zachovali transfuzní nezávislost a 92,7 procenta z nich dosáhlo koncentrace hemoglobinu ≥ 120 g/l. Upravené průměrné změny od výchozí hodnoty u laktátdehydrogenázy a ARC byly –1,3 procenta (95% CI –6,6 až 4,3) a –89,2 × 109/l (95% CI –95,5 až –82,9). Průměrný podíl C3d pozitivních PNH erytrocytů hodnocený průtokovou cytometrií klesl z 11 procent na počátku studie na 0,2 procenta ve 168. dni léčby.
Výsledky studie ukázaly:
- Zvýšení hemoglobinu: Léčba vedla ke statisticky i klinicky významnému nárůstu průměrné koncentrace hemoglobinu (upravená průměrná změna o +20 g/l).
- Normální hodnoty: Velká většina pacientů (92,7 %) dosáhla hodnoty Hb ≥ 120 g/l, tedy normálních či téměř normálních hodnot.
- Bez transfuzí: Během studie nikdo z pacientů nepotřeboval transfuzi červených krvinek.
- Kvalita života: Hlášeno bylo významné zmírnění únavy (dle skóre FACIT‑Fatigue) a vysoká spokojenost s perorální léčbou.
- Bezpečnost: Přípravek byl dobře snášen a neobjevily se žádné nové bezpečnostní signály.
V průběhu studie nebyla zaznamenána žádná epizoda průlomové hemolýzy ani žádná závažná cévní příhoda. Ve studii nebyla zaznamenána žádná úmrtí. TEAE (Treatment‑Emergent Adverse Event) se vyskytly u 84,6 procenta pacientů, z nich bylo 51,9 procenta mírných, 28,8 procenta středně závažných a 3,8 procenta závažných. Nejčastějšími TEAE byla bolest hlavy, průjem, nazofaryngitida a nauzea. Bezpečnostní profil iptakopanu byl v souladu s výsledky předchozích studií u pacientů s PNH.
Studie APPULSE‑PNH potvrdila, že iptakopan zlepšil hematologické výsledky u pacientů s PNH s hemoglobinem ≥ 100 g/l na anti‑C5 terapii, čímž udržel kontrolu nad intravaskulární hemolýzou a vyřešil mimovaskulární hemolýzu. Iptakopan, první perorální inhibitor proximální části komplementové kaskády zaměřený na faktor B, potvrdil u pacientů s PNH účinnost i příznivý bezpečnostní profil.
Více o iptakopanu
Iptakopan je prvním orálním inhibitorem proximálního komplementu k cílovému faktoru B, který selektivně blokuje aktivaci alternativní dráhy C3 konvertázy. Již ve dvou klinických studiích fáze III PNH u pacientů s hemoglobinem < 100 g/l) – APPLY‑PNH (s předchozí léčbou anti‑C5) a APPOINT‑PNH (u pacientů dosud nepředléčených inhibitory komplementu) – byla prokázána účinnost, bezpečnost léčby a zlepšení ve skóre únavy podle funkčního hodnocení terapie chronických onemocnění (FACIT). V APPLY‑PNH byl iptakopan lepší než léčba anti‑C5 v poměru pacientů, kteří dosáhli zvýšení hemoglobinu o ≥ 20 g/l a koncentrace hemoglobinu ≥ 120 g/l, a také v poklesu ARC.
Rozšiřující se škála terapií nyní schválených pro PNH, včetně iptakopanu, anti‑C5 terapie, pegcetacoplanu a danikonu jako doplňku k anti‑C5 léčbě, umožňuje individuální výběr léčby založený na účinnosti, bezpečnosti, způsobu podání, pohodlí, riziku průlomové hemolýzy, kvalitě života a preferencích pacienta.