Systémový lupus erythematodes, pokroky v diagnostice a léčbě

Převážná většina nemocných jsou ženy v plodném věku s prevalencí 30 až 50 : 100 000. Průměrná úmrtnost za rok je udávána 2,5 až 4,7 na 1 milion obyvatel. Nejčastější příčinou úmrtí jsou infekční komplikace, dále CNS manifestace a lupusová nefritida.

Onemocnění je charakterizováno tvorbou autoprotilátek, zejména proti orgánově nespecifickým antigenům. Imunopatogenetickým podkladem je ztráta tolerance B buněk k antigenům nukleových kyselin a jejich vazebným proteinům. Antinukleární protilátky se sice vyskytují v malých koncentracích u 20 % zdravé populace, ale u geneticky vnímavých jedinců se vlivem faktorů prostředí (infekce, léky, toxiny, kouření a hormonální vlivy) spouští proliferace autoreaktivních klonů lymfocytů, dochází k rozšíření jejich specificity vůči více jaderným antigenům, případně dalším strukturám (např. krevním elementům, složkám plazmy, jako je kardiolipin, složkám koagulační a komplementové kaskády). Pod vlivem současného zvýšení produkce prozánětlivých cytokinů a chemokinů migrují zánětlivé buňky do cílových orgánů a jsou aktivovány jejich efektorové mechanismy. Ty spolu s humorálními složkami působí vleklý zánět. Protože patogeneze je multifaktoriální, léčba spočívá v celkové imunosupresi. Tato terapie je však zároveň příčinou významné morbidity a mortality, a to především infekčních komplikací a také osteoporózy, neplodnosti a předčasné aterosklerózy. V mnoha případech neumožňuje dostatečnou a trvalou kontrolu aktivity onemocnění a nezamezí progresi do koncového stadia orgánového postižení. Pro nemocné, kteří neodpovídají ani na intenzivní kombinovanou imunosupresi nebo ji nemohou z nějakých důvodů tolerovat, se otevírá další možnost terapie, a tou je biologická léčba.

Míra postižení orgánů ovlivňuje přežití

Počátek onemocnění může být akutní nebo plíživý a průběh je variabilní s obdobími vzplanutí a remisí. Manifestaci onemocnění může předcházet období nespecifických celkových projevů – únavnost, zvýšené teploty, bolesti kloubů, svalů a bolesti hlavy. Klinické projevy (přehledně uvedené v tab. 1) jsou důsledkem zánětu různých orgánů a systémů. Diagnostická kritéria SLE zahrnují kožní makulopapulózní exantém v predilekčních lokalizacích, fotosenzitivitu, artritidu, postižení orgánů, hematologické poruchy a typický autoprotilátkový profil (viz tab. 2).

Klinický obraz a některé laboratorní nálezy mohou upozornit na možnost SLE již při běžném základním vyšetření. Na SLE pomýšlíme především u mladších jedinců, zvláště žen ve druhé až čtvrté dekádě života, s kloubními obtížemi, solárním exantémem, horečkami bez známek infekce, abnormalitami v krevním obraze a moči a u žen s opakovanými potraty či předčasnými porody nejasného původu. Mnohdy je charakteristický klinický obraz vyjádřen až v delším průběhu. Diagnostické zařazení komplikuje i překrývání s ostatními systémovými onemocněními (překryvný syndrom). Nejdůležitějším laboratorním projevem SLE je přítomnost antinukleárních protilátek, především proti dvojvláknové DNA (anti-dsDNA), avšak spektrum protilátek proti jaderným antigenům je širší.

Přežití významně ovlivňuje postižení vitálně důležitých orgánů, zvláště ledvin a CNS. Orgány jsou postiženy jednotlivě i v kombinaci. Lupusová nefritida se objevuje až u poloviny nemocných a prognózu lze odhadnout podle histologického typu z renální biopsie, na jejímž podkladě se dělí do tříd I až V, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace. V jednotlivých třídách a podtřídách je hodnocena histologická aktivita lézí a index aktivity a chronicity. Závažnost tohoto orgánového postižení je podkladem pro terapeutická rozhodnutí.

Postižení nervového systému (neuropsychiatrický lupus erythematodes – NPSLE) se dělí na postižení CNS (zahrnující primární psychiatrické manifestace a centrální nervové syndromy) a postižení periferního nervového systému (viz tab. 1).

Nemocní se SLE mohou zároveň trpět získaným hyperkoagulačním stavem – sekundárním antifosfolipidovým syndromem (APS), který spočívá v opakovaných cévních trombózách, ztrátách plodu s trombocytopenií, přítomností cirkulujících protilátek proti fosfolipidům a patologií koagulačních testů.

K posouzení účinnosti léčby a aktivity SLE v dlouhodobém sledování slouží skórovací systémy. Je jich přes 60 a nejvíce užívanými jsou BILAG (British Isles Lupus Assessment), ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measure) a SLEDAI (SLE Disease Activity Index). Laboratorním ukazatelem aktivity SLE je sedimentace erytrocytů, ale CRP bývá normální. Elevace CRP je spíše známkou infekčních komplikací. S tíží onemocnění korelují klinické a laboratorní projevy charakteru kožních výsevů, anémie, lymfopenie, trombocytopenie, poklesu C3 nebo C4 složek komplementu, vývoje koncentrací anti-dsDNA a anti-C1q protilátek v séru, a mohou nás upozornit na vzplanutí SLE. Aktivitu postižení ledvin sledujeme pomocí monitorování močového sedimentu, proteinurie a sérového kreatininu.

Nemocní SLE mají pětinásobně vyšší riziko úmrtí ve srovnání s běžnou populací. Nejčastější příčinou komorbidity a úmrtí jsou infekce, dále hypertenze, dyslipidémie, diabetes, ateroskleróza, ICHS, osteoporóza a některé nádory (non-hodgkinský lymfom, karcinom plic, a hepatom).

Perorální léčba většinou doživotní

Cílem léčby je minimalizovat celkové projevy zánětu a předejít orgánovému postižení nebo zabrzdit jeho progresi. Léčbou první volby jsou glukokortikoidy (GCS), případně v kombinaci s antimalariky, která mohou dostatečně kontrolovat SLE bez těžšího postižení orgánů. V život ohrožujících stavech jsou podávány vysoké dávky GCS i formou intravenózních pulsů. Perorální léčba je u většiny případů doživotní, podává se s ohledem na diurnální rytmus a se zachováním bezpečnostních opatření. Snahou je minimalizovat dávky, případně alternativní formou podání snižovat kortikodependenci.

Dle závažnosti orgánového postižení (nefritida, NPSLE) se rozhodujeme pro kombinaci s imunosupresivy. Kombinace azathioprinem (AZA) a cyclofosfamidem (CFA) nebo ciclosporinem A (CsA) snižuje dávku kortikoidů nutnou k navození a udržení remise onemocnění. Při těžkém průběhu zvláště při orgánovém postižení je indikována intravenózní léčba CFA, případně synchronizovaná s plazmaferézou nebo imuoabsorpčními postupy. Pulsní intravenózní podání CFA v několikatýdenních intervalech snižuje toxicitu léku. V případech nemožnosti použít CFA nebo ciclosporin A přichází v úvahu aplikace mykofenolát mofetilu (MMF – Celcept). Léčba intravenózními gamaglobuliny (IVIG) je stále předmětem diskuse. Při zahájení imunosupresivní léčby je nutno zohlednit nežádoucí účinky včetně teratogenity.

Současná terapie SLE umožní 15leté přežití v 85 % případů, což je výrazný pokrok oproti pětiletému přežití dosahovanému u 50 % nemocných v polovině minulého století. Další zlepšení prognózy nemocných se SLE bude možné díky cílené terapii vycházející z poznatků studia imunopatogenetických mechanismů onemocnění. V posledních pěti letech probíhá intenzivní vývoj a testování molekul působících na úrovni kostimulace T lymfocytů buňkami prezentujícími antigen (APC), léků působících depleci B lymfocytů pomocí protilátek proti jejich povrchovým molekulám (anti-CD20 a CD22) nebo omezujících jejich vyzrávání a přežití blokem faktoru stimulujícího B lymfocyty (BAFF, BLyS). Testovány jsou molekuly, které interferují s aktivací komplementu, cytokiny, interferony a s funkcí toll-like receptorů (TLR) a léky, které mají navodit toleranci k autoantigenům (viz tab. 3). Některé léky mohou navodit remisi, jiné prodloužit její trvání. Další výzkum bude nejspíše zaměřen na testování vhodných kombinací a časování dle fází onemocnění.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 18/2008, strana F2

Zdroj: