Monitorování, změna a ukončení léčby roztroušené sklerózy léky modifikující onemocnění

S rozšiřujícím se portfoliem léčivých přípravků pro terapii roztroušené sklerózy (RS) je rozhodování o správné volbě léku modifikujícího chorobu (DMD) stále složitější. Vyšší účinnost bývá provázena vyšším výskytem nežádoucích účinků, což vyžaduje pravidelné monitorování. K zmírnění nežádoucích účinků bylo zkoušeno snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi aplikacemi. Dávkování figolimodu jedenkrát za dva dny vedla k úpravě závažné lymfopenie a prodloužení intervalů mezi aplikacemi natalizumabu u JCV pozitivních pacientů vedlo k zmírnění rizika PML, aniž by došlo k rebound fenoménu. Pro terapeutický úspěch je však podstatné dlouhodobé setrvání v léčbě. Změna (switch) bývá nutná z mnoha různých důvodů. Trvalé ukončení léčby je za určitých podmínek vhodné, avšak pro tuto oblast je nutné provést více studií.

V úvodu léčby je velmi žádoucí vtáhnout do hry pacienta tím, že spolurozhoduje o způsobu léčby po vysvětlení, jaké jsou možnosti se všemi výhodami a riziky. Podle studií jde o velmi významný faktor, který přispívá k dobré adherenci k léčbě. Pacient by měl hned zpočátku vědět, že léčba je dlouhodobá, trvalá. Lékař by se měl zajímat o pacientovy životní plány (například u žen těhotenství) a okolnosti, které mohou vést k přerušení terapie. Ztráta perzistence u nově diagnostikovaných pacientů se v horizontu dvou let pohybuje od 3 do 53 %.

Zatím nejsou oficiálně stanovena pravidla, kdy switchovat, jakou sekvenci léků zvolit. Zatím je všeobecně přijímaný postup začít s injekčními léky první linie a v případě vystupňování aktivity onemocnění pak eskalovat na DMD vyšší linie (používaný postup v Kanadě a v Evropě).

V otevřených extenzích studií byli pacienti z interferonu beta-1a eskalováni na ocrelizumab nebo natalizumab, což vedlo k rychlé redukci aktivity RS. Nejednotné jsou výsledky převedení pacientů z natalizumabu na DMD nižší linie.

Námitkou proti eskalační strategii může být pozorování, že při agresivní léčbě mladých pacientů s četnými relapsy a mnoha lézemi na MRI dochází k výraznému zlepšení.

Další strategií (podle AAN) je počáteční použití léků působících depleci lymfocytů (mitoxantron a cyklofosfamid) jako indukční terapii a po snížení aktivity RS léčbu de-eskalovat. Dlouhodobá data o tomto způsobu léčby však chybějí. Stejným způsobem lze využít v indukční terapii natalizumab (u JCV negativních pacientů) a anti CD 20 DMD, ale bez de-eskalace. Studie porovnávající léčebné strategie (head to head) však provedeny nebyly. Jasné nyní je, že pacienti s RS vyžadují individualizovaný přístup.

Monitoring léčby

Interferony beta

Pacient by měl být informován o nežádoucích účincích v podobě flu-like syndromu. Kontroluje se krevní obraz, včetně diferenciálního rozpočtu, jaterní testy a funkce štítné žlázy.

Glatiramer acetát

Po jeho aplikaci se může vyskytnout reakce v místě vpichu a krátkodobá postinjekční reakce. Monitorování není nutné.

Natalizumab

Většinou je dobře snášen, může se objevit alergická reakce až anafylaxe do dvou hodin po infuzi. Asi 6 % pacientů vyvine protilátky proti natalizumabu, což bývá příčinou alergické reakce a snížení efektivity. Nutné je sledovat stav a vývoj titru protilátek proti JCV, zejména při léčbě delší než dva roky. Frekvence vyšetření bývá zpravidla 6 měsíců (protilátky, MRI). PML se pak projeví poruchou kognitivních funkcí a změnou osobnosti pacienta, křečemi, hemiparézou či poruchami zraku, ale počátky mohou probíhat inaparentně.

Fingolimod

K počátečním nežádoucím účinkům patří bradykardie, proto je nutné pacienta sledovat alespoň 6 hodin po první dávce. U 0,5 % pacientů se objeví makulární edém (vhodné provádět OCT). Někteří neurologové upozorňují na zvýšený výskyt bazocelulárního karcinomu a melanomu, proto doporučují sledování dermatologem. Fingolimod není vhodný pro pacienty se sníženou FEV₁ (porucha plicních funkcí). Může taktéž zvyšovat riziko infekcí, a to včetně PML (v době uveřejnění bylo popsáno více než 20 případů PML při léčbě fingolimodem bez předchozí terapie natalizumabem). Hrozí reaktivace viru neštovic, mykotických infekcí (kryptokoková meningitida a sepse). Monitoruje se každých 6 měsíců kompletní krevní obraz, jaterní testy. Protilátky proti VZV.

Teriflunomid

Může působit hepatotoxicky a prvních 6 měsíců se kontrolují jaterní testy měsíčně. Před léčbou je nutné vyloučit latentní tuberkulózní infekci. Byly hlášeny případy hypersenzitivity, anafylaxe, angioedém a vážné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom se smrtelnou epidermolýzou). Dalšími nežádoucími účinky je alopecie, periferní neuropatie a zvýšení krevního tlaku. Pro extenzivní enterohepatální oběh je vylučování léku po ukončení terapie delší než dva roky. Urychlit lze podáním cholestyraminu nebo aktivního uhlí, což se musí provést u žen, které plánují graviditu. Teriflunomid byl u zvířat teratogenní.

Dimetyl fumarát

Významný nežádoucí účinek je zde lymfopenie (až pod 0,5 x 10⁹/l u 2,2 % pacientů) podle klinických studií většinou v prvních měsících léčby. Byly popsány i případy PML u pacientů s výraznou lymfopenií a pozitivitou protilátek proti JCV. Po ukončení léčby dochází k obnově počtu lymfocytů za mnoho měsíců.

Ocrelizumab

Nutné je monitorování počtu B lymfocytů, který je suprimován po 96 týdnů (medián). Podle autorů však asi u 9 % léčených dochází k rekonstituci B lymfocytů dříve (do 6 měsíců), což se vždy neodráží ve zvýšení aktivity RS podle MRI a naopak, deplece B lymfocytů nemusí zaručit nulovou aktivitu onemocnění. Vzácně se může objevit i neutropenie a febrilní neutropenie. Doporučuje se provádět imunologické vyšetření (imunoglobuliny), ale neexistuje hranice, kdy přerušit léčbu. Pacient má být upozorněn na vyšší riziko výskytu infekce, které je však srovnatelné s rizikem u interferonů (po dobu dvou let sledování). Vhodné je zvážit vakcinaci před zahájením podávání ocrelizumabu podle obecných pravidel. Aktivní hepatitida B je kontraindikací ocrelizumabu. Pro definice rizika PML zatím není dostatek dat. U pacientek byl pozorován vyšší výskyt karcinomu prsu, avšak nebylo překročeno rozmezí epidemiologických dat.

Mitoxantron a alemtuzumab

Oba přípravky mohou vyvolat vážné nežádoucí účinky (mitoxantron leukemii a kardiomyopatii, alemtuzumab vážné infuzní reakce, sekundární autoimunity, infekce, neoplazmata, arteriální disekce a ikty). Autoři doporučují vyšetřovat každý měsíc krev a moč až po dobu 4 roky po ukončení léčby alemtuzumabem. Současně má být podána profylaktická antiherpetická terapie po každém léčebném pulzu nebo déle, pokud počet CD4 lymfocytů zůstává pod 200 buněk/mm³.

Kdy změnit léčbu

Standardní doporučení zní – po terapeutickém selhání, přičemž „selhání“ DMD není přesně definováno. Situace je komplikovaná také tím, že některé přípravky vykážou účinnost v řádu 3–6 měsíců i později.

Panel 107 expertů v roce 2016 vydal jasný konsenzus, kdy má být léčba změněna: u asymptomatických pacientů při nálezu dvou nových ložisek na MRI v průběhu dvou let a jedno gadolinium enhancující ložisko za dva roky. Neurologové nespecializovaní na RS mají konzervativnější přístup, což vyplývá z povědomí neurologů o RS, tedy oblasti, kde se terapeutické možnosti za posledních 15 let dramaticky změnily a léčebným cílem se stala NEDA. Jsou práce, které prokazují, že jedna nová léze v průběhu roku zvyšuje riziko akumulace disability téměř pětkrát. To svědčí ve prospěch rychlé eskalace léčby, což neznamená, že rychlá eskalace prospěje všem nemocným, zejména při zohlednění rizik, která s sebou nesou nové DMD. Dalším rizikem je tzv. wash-out perioda, která může být příčinou reaktivace RS. Studie prokazují, že k vzestupu aktivity RS dochází již za 12 týdnů po ukončení léčby natalizumabem, přičemž převedení z natalizumabu na fingolimod by mělo proběhnout do tří měsíců. Kratší wash-out doba má lepší protektivní účinnost než dlouhá, avšak za cenu snížené bezpečnosti. Doba wach-out periody záleží i na typu přípravků a důvodů switche (například lymfopenie vs. aktivita onemocnění). Autoři doporučují při změně z injekčních přípravků první linie na DMD druhé linie nečekat déle než 4 týdny. V této oblasti je nutné provést více studií.

Kdy léčbu ukončit

Jak již bylo uvedeno, důvodů pro přerušení léčby je mnoho. Nejdůležitějším je ztráta účinku DMD a intolerance. Roli hrají i osobnostní rysy pacienta a ztráta motivace k léčbě – též v souvislosti s nežádoucími účinky DMD i polypragmazií. Mnozí pacienti se rozhodnou ukončit léčbu, protože si myslí, že ji již nepotřebují (při dlouhé době stabilního onemocnění bez relapsu). Ukončení léčby však může vést k SP-RS, což může budit dojem neúčinnosti léčby, kterou nemocný svévolně ukončil. S postupem let ubývá aktivních lézí na MRI, ale přibývá počet aktivovaných mikroglií, B lymfocytárních infiltraci v meningách u starších pacientů, což je spojeno s časnějším přechodem do progresivní fáze a zvýšeného rizika úmrtí v důsledku RS a také větší kortikální patologie. Specifická terapie tohoto stavu není známa.

Současné DMD jsou ověřovány ve studiích s pacienty mladšími 55 let, s výjimkou studií u progresivních forem. Metaanalýza 38 klinických studií vypovídá o tom, že ve vyšším věku klesá pravděpodobnost, že DMD zpomalí progresi u pacientů nad 53 let.

Ukončení léčby může mít i pozitivní hlediska: vymizení nežádoucích účinků, snížení nákladů a neustálé připomínky, že nemocný má RS.

Největším rizikem ukončení léčby DMD je návrat a zhoršení aktivity RS. Tu je nutné posoudit, jak DMD u konkrétního pacienta ovlivnila průběh RS, zda jsou přítomny relapsy a změny na MRI. Jiný je přístup k mladým pacientům a jiný k starším. Data z MS Base naznačují, že po dvou letech po ukončení léčby dochází k mírnému zvýšení aktivity RS, a to i u pacientů starších 45 let. U mladších je riziko návratu aktivity RS vyšší. Data ze světových databází naznačují, že ve vyšším věku po ukončení léčby počet relapsů a progrese disability nestoupá za podmínky, že za poslední tři roky se neobjevila gadolinium enhancující léze a EDSS bylo pod 6. Současná data zatím nejsou přesvědčivá, aby byla adekvátní pro rozhodnutí, kdy léčbu ukončit.

Zdroj: MT