Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Čtvrtek 02. červenec 2020 | Svátek má Patricie

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Monitorování, změna a ukončení léčby roztroušené sklerózy léky modifikující onemocnění

Foto: shutterstock.com

Monitorování, změna a ukončení léčby roztroušené sklerózy léky modifikující onemocnění

21.02.2020 15:43
Zdroj: MT
Autor: miš
Zdroj: Gross RH, Corboy JR. Monitoring, Switching and Stopping Multiple Sclerosis Disease- Modifying Therapies. Continuum: Lifelong Learning in Neurology. 2019; 25 (3):715-735.

S rozšiřujícím se portfoliem léčivých přípravků pro terapii roztroušené sklerózy (RS) je rozhodování o správné volbě léku modifikujícího chorobu (DMD) stále složitější. Vyšší účinnost bývá provázena vyšším výskytem nežádoucích účinků, což vyžaduje pravidelné monitorování. K zmírnění nežádoucích účinků bylo zkoušeno snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi aplikacemi. Dávkování figolimodu jedenkrát za dva dny vedla k úpravě závažné lymfopenie a prodloužení intervalů mezi aplikacemi natalizumabu u JCV pozitivních pacientů vedlo k zmírnění rizika PML, aniž by došlo k rebound fenoménu. Pro terapeutický úspěch je však podstatné dlouhodobé setrvání v léčbě. Změna (switch) bývá nutná z mnoha různých důvodů. Trvalé ukončení léčby je za určitých podmínek vhodné, avšak pro tuto oblast je nutné provést více studií.

V úvodu léčby je velmi žádoucí vtáhnout do hry pacienta tím, že spolurozhoduje o způsobu léčby po vysvětlení, jaké jsou možnosti se všemi výhodami a riziky. Podle studií jde o velmi významný faktor, který přispívá k dobré adherenci k léčbě. Pacient by měl hned zpočátku vědět, že léčba je dlouhodobá, trvalá. Lékař by se měl zajímat o pacientovy životní plány (například u žen těhotenství) a okolnosti, které mohou vést k přerušení terapie. Ztráta perzistence u nově diagnostikovaných pacientů se v horizontu dvou let pohybuje od 3 do 53 %.

Zatím nejsou oficiálně stanovena pravidla, kdy switchovat, jakou sekvenci léků zvolit. Zatím je všeobecně přijímaný postup začít s injekčními léky první linie a v případě vystupňování aktivity onemocnění pak eskalovat na DMD vyšší linie (používaný postup v Kanadě a v Evropě).

V otevřených extenzích studií byli pacienti z interferonu beta-1a eskalováni na ocrelizumab nebo natalizumab, což vedlo k rychlé redukci aktivity RS. Nejednotné jsou výsledky převedení pacientů z natalizumabu na DMD nižší linie.

Námitkou proti eskalační strategii může být pozorování, že při agresivní léčbě mladých pacientů s četnými relapsy a mnoha lézemi na MRI dochází k výraznému zlepšení.

Další strategií (podle AAN) je počáteční použití léků působících depleci lymfocytů (mitoxantron a cyklofosfamid) jako indukční terapii a po snížení aktivity RS léčbu de-eskalovat. Dlouhodobá data o tomto způsobu léčby však chybějí. Stejným způsobem lze využít v indukční terapii natalizumab (u JCV negativních pacientů) a anti CD 20 DMD, ale bez de-eskalace. Studie porovnávající léčebné strategie (head to head) však provedeny nebyly. Jasné nyní je, že pacienti s RS vyžadují individualizovaný přístup.

Monitoring léčby

Interferony beta

Pacient by měl být informován o nežádoucích účincích v podobě flu-like syndromu. Kontroluje se krevní obraz, včetně diferenciálního rozpočtu, jaterní testy a funkce štítné žlázy.

Glatiramer acetát

Po jeho aplikaci se může vyskytnout reakce v místě vpichu a krátkodobá postinjekční reakce. Monitorování není nutné.

Natalizumab

Většinou je dobře snášen, může se objevit alergická reakce až anafylaxe do dvou hodin po infuzi. Asi 6 % pacientů vyvine protilátky proti natalizumabu, což bývá příčinou alergické reakce a snížení efektivity. Nutné je sledovat stav a vývoj titru protilátek proti JCV, zejména při léčbě delší než dva roky. Frekvence vyšetření bývá zpravidla 6 měsíců (protilátky, MRI). PML se pak projeví poruchou kognitivních funkcí a změnou osobnosti pacienta, křečemi, hemiparézou či poruchami zraku, ale počátky mohou probíhat inaparentně.

Fingolimod

K počátečním nežádoucím účinkům patří bradykardie, proto je nutné pacienta sledovat alespoň 6 hodin po první dávce. U 0,5 % pacientů se objeví makulární edém (vhodné provádět OCT). Někteří neurologové upozorňují na zvýšený výskyt bazocelulárního karcinomu a melanomu, proto doporučují sledování dermatologem. Fingolimod není vhodný pro pacienty se sníženou FEV1 (porucha plicních funkcí). Může taktéž zvyšovat riziko infekcí, a to včetně PML (v době uveřejnění bylo popsáno více než 20 případů PML při léčbě fingolimodem bez předchozí terapie natalizumabem). Hrozí reaktivace viru neštovic, mykotických infekcí (kryptokoková meningitida a sepse). Monitoruje se každých 6 měsíců kompletní krevní obraz, jaterní testy. Protilátky proti VZV.

Teriflunomid

Může působit hepatotoxicky a prvních 6 měsíců se kontrolují jaterní testy měsíčně. Před léčbou je nutné vyloučit latentní tuberkulózní infekci. Byly hlášeny případy hypersenzitivity, anafylaxe, angioedém a vážné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom se smrtelnou epidermolýzou). Dalšími nežádoucími účinky je alopecie, periferní neuropatie a zvýšení krevního tlaku. Pro extenzivní enterohepatální oběh je vylučování léku po ukončení terapie delší než dva roky. Urychlit lze podáním cholestyraminu nebo aktivního uhlí, což se musí provést u žen, které plánují graviditu. Teriflunomid byl u zvířat teratogenní.

Dimetyl fumarát

Významný nežádoucí účinek je zde lymfopenie (až pod 0,5 x 109/l u 2,2 % pacientů) podle klinických studií většinou v prvních měsících léčby. Byly popsány i případy PML u pacientů s výraznou lymfopenií a pozitivitou protilátek proti JCV. Po ukončení léčby dochází k obnově počtu lymfocytů za mnoho měsíců.

Ocrelizumab

Nutné je monitorování počtu B lymfocytů, který je suprimován po 96 týdnů (medián). Podle autorů však asi u 9 % léčených dochází k rekonstituci B lymfocytů dříve (do 6 měsíců), což se vždy neodráží ve zvýšení aktivity RS podle MRI a naopak, deplece B lymfocytů nemusí zaručit nulovou aktivitu onemocnění. Vzácně se může objevit i neutropenie a febrilní neutropenie. Doporučuje se provádět imunologické vyšetření (imunoglobuliny), ale neexistuje hranice, kdy přerušit léčbu. Pacient má být upozorněn na vyšší riziko výskytu infekce, které je však srovnatelné s rizikem u interferonů (po dobu dvou let sledování). Vhodné je zvážit vakcinaci před zahájením podávání ocrelizumabu podle obecných pravidel. Aktivní hepatitida B je kontraindikací ocrelizumabu. Pro definice rizika PML zatím není dostatek dat. U pacientek byl pozorován vyšší výskyt karcinomu prsu, avšak nebylo překročeno rozmezí epidemiologických dat.

Mitoxantron a alemtuzumab

Oba přípravky mohou vyvolat vážné nežádoucí účinky (mitoxantron leukemii a kardiomyopatii, alemtuzumab vážné infuzní reakce, sekundární autoimunity, infekce, neoplazmata, arteriální disekce a ikty). Autoři doporučují vyšetřovat každý měsíc krev a moč až po dobu 4 roky po ukončení léčby alemtuzumabem. Současně má být podána profylaktická antiherpetická terapie po každém léčebném pulzu nebo déle, pokud počet CD4 lymfocytů zůstává pod 200 buněk/mm3.

Kdy změnit léčbu

Standardní doporučení zní – po terapeutickém selhání, přičemž „selhání“ DMD není přesně definováno. Situace je komplikovaná také tím, že některé přípravky vykážou účinnost v řádu 3–6 měsíců i později.

Panel 107 expertů v roce 2016 vydal jasný konsenzus, kdy má být léčba změněna: u asymptomatických pacientů při nálezu dvou nových ložisek na MRI v průběhu dvou let a jedno gadolinium enhancující ložisko za dva roky. Neurologové nespecializovaní na RS mají konzervativnější přístup, což vyplývá z povědomí neurologů o RS, tedy oblasti, kde se terapeutické možnosti za posledních 15 let dramaticky změnily a léčebným cílem se stala NEDA. Jsou práce, které prokazují, že jedna nová léze v průběhu roku zvyšuje riziko akumulace disability téměř pětkrát. To svědčí ve prospěch rychlé eskalace léčby, což neznamená, že rychlá eskalace prospěje všem nemocným, zejména při zohlednění rizik, která s sebou nesou nové DMD. Dalším rizikem je tzv. wash-out perioda, která může být příčinou reaktivace RS. Studie prokazují, že k vzestupu aktivity RS dochází již za 12 týdnů po ukončení léčby natalizumabem, přičemž převedení z natalizumabu na fingolimod by mělo proběhnout do tří měsíců. Kratší wash-out doba má lepší protektivní účinnost než dlouhá, avšak za cenu snížené bezpečnosti. Doba wach-out periody záleží i na typu přípravků a důvodů switche (například lymfopenie vs. aktivita onemocnění). Autoři doporučují při změně z injekčních přípravků první linie na DMD druhé linie nečekat déle než 4 týdny. V této oblasti je nutné provést více studií.

Kdy léčbu ukončit

Jak již bylo uvedeno, důvodů pro přerušení léčby je mnoho. Nejdůležitějším je ztráta účinku DMD a intolerance. Roli hrají i osobnostní rysy pacienta a ztráta motivace k léčbě – též v souvislosti s nežádoucími účinky DMD i polypragmazií. Mnozí pacienti se rozhodnou ukončit léčbu, protože si myslí, že ji již nepotřebují (při dlouhé době stabilního onemocnění bez relapsu). Ukončení léčby však může vést k SP-RS, což může budit dojem neúčinnosti léčby, kterou nemocný svévolně ukončil. S postupem let ubývá aktivních lézí na MRI, ale přibývá počet aktivovaných mikroglií, B lymfocytárních infiltraci v meningách u starších pacientů, což je spojeno s časnějším přechodem do progresivní fáze a zvýšeného rizika úmrtí v důsledku RS a také větší kortikální patologie. Specifická terapie tohoto stavu není známa.

Současné DMD jsou ověřovány ve studiích s pacienty mladšími 55 let, s výjimkou studií u progresivních forem. Metaanalýza 38 klinických studií vypovídá o tom, že ve vyšším věku klesá pravděpodobnost, že DMD zpomalí progresi u pacientů nad 53 let.

Ukončení léčby může mít i pozitivní hlediska: vymizení nežádoucích účinků, snížení nákladů a neustálé připomínky, že nemocný má RS.

Největším rizikem ukončení léčby DMD je návrat a zhoršení aktivity RS. Tu je nutné posoudit, jak DMD u konkrétního pacienta ovlivnila průběh RS, zda jsou přítomny relapsy a změny na MRI. Jiný je přístup k mladým pacientům a jiný k starším. Data z MS Base naznačují, že po dvou letech po ukončení léčby dochází k mírnému zvýšení aktivity RS, a to i u pacientů starších 45 let. U mladších je riziko návratu aktivity RS vyšší. Data ze světových databází naznačují, že ve vyšším věku po ukončení léčby počet relapsů a progrese disability nestoupá za podmínky, že za poslední tři roky se neobjevila gadolinium enhancující léze a EDSS bylo pod 6. Současná data zatím nejsou přesvědčivá, aby byla adekvátní pro rozhodnutí, kdy léčbu ukončit.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky