Management strategie pro ženy s RS v reprodukčním věku se zaměřením na plánování a průběh těhotenství, porod a kojení

Přestože existuje dostatek důkazů, že roztroušená skleróza (RS) sama o sobě nemá vliv na těhotenství, mnoho žen s tímto onemocněním řeší, zda může otěhotnět, jaký bude mít gravidita vliv na průběh RS jak z krátkodobého, tak z dlouhodobého hlediska.

Na základě současného úrovně poznání sestavili autoři základní tabulku doporučení

DMD = Disease modyfing drugs, GA = glatiramer acetát, DMF = dimetyl fumarát, IFNβ = interferony-β, MRI = magnetická rezonance, GnRH = gonadotropine releasing hormone, RS = roztroušená skleróza, RR-RS = relaps remitentní RS.

Plánování mateřství

Diagnóza RS významně ovlivňuje počet plánovaných gravidit (v 77 %). Příznaky RS a strach ze zhoršení disability jsou nejčastějšími důvody, které jsou zvažovány při rozhodování ohledně těhotenství. Nedostatek informací, zejména o léčebných možnostech v průběhu gravidity jsou velmi často pozorovány jak u žen, tak i u mužů s RS. V dánském průzkumu (s 590 pacienty s RS) bylo prokázáno, že 47 % pacientů nebylo adekvátně informováno o DMD v průběhu těhotenství.

Plodnost

Hormonální dysbalance u žen s RS může být příčinou snížené plodnosti, ale přesná data a zdůvodnění chybějí. V metaanalýze studií s 14 538 pacienty bylo zjištěno, že 63 % žen a 61 % mužů s RS udává sexuální dysfunkci. Přes vysokou prevalenci nebývá pacientům poskytnuta rada a léčba sexuální dysfunkce.

Prevalence neplodnosti se pohybuje mezi 10 až 15 % u obecné populace v USA u žen ve věku 15–44 let a u evropských žen ve věku 35–44 let přesahuje 30 %. Zhruba 10 % pacientek s RS, které si přejí otěhotnět, má s koncepcí a donošením plodu problémy. Metodami asistované reprodukce a in vitro fertilizace je u obecné populace dosaženo úspěšného otěhotnění v USA v 31 % a v Evropě průměrně ve 22 %.* Podle studie z The New England Journal of Medicine (Pregnancy Prospective Cohort Study, PREG-MS) 14 % pacientek otěhotní v prvním cyklu při léčbě neplodnosti. Pokud však k otěhotnění nedojde do tří měsíců po aplikaci agonistů i antagonistů GnRH, stoupá riziko výskytu relapsu.
Ztráta těhotenství představuje zvýšené riziko relapsu. V malé retrospektivní francouzské studii (32 pacientek s RS) bylo významně zvýšené riziko po podání GnRH agonistů, ale nikoli po aplikaci GnRH antagonistů. Doposud však platí, že ztráta těhotenství je spouštěčem aktivity RS bez ohledu na to, jaký protokol byl použit.

Často uváděným důvodem infertility je nedostatečná koncentrace vitaminu D.

*Poznámka editora: Uvedená procenta platí pro otěhotnění v jednom cyklu s přenosem embrya. V ČR je kumulativní podíl úspěšnosti metod asistované reprodukce nad 85 % (data Pronatal). Rozdíl mezi výsledky v USA a Evropě spočívají v odlišných legislativních opatřeních a odborných doporučeních i v metodice provádění IVF. V EU se dává přednost v prvních třech cyklech přenosu jediného embrya, což pochopitelně snižuje pravděpodobnost úspěchu. Toto metodické opatření bylo přijato v prevenci vysoce rizikových vícečetných gravidit.

Prekoncepční období

Koncepci by měl předcházet jeden rok stability RS, tedy bez výskytu relapsu. Předpokládá se, že nízká (nulová) aktivita RS před graviditou minimalizuje riziko relapsu v poporodním období. Doba od vysazení léčby do koncepce by se neměla (v závislosti na použité léčbě) neodůvodněně prodlužovat. V případě vysokého rizika relapsu je (podle Coyle, 2016) možné využít pulzu kortikosteroidů, efekt však není ověřen.

Doba od ukončení léčby DMD do koncepce by měla být co nejkratší. U fingolimodu a teriflunomidu byla v experimentu prokázána teratogenita, proto se doporučuje dodržet doporučený interval (podle SPC) mezi ukončením léčby a koncepcí. Přípravky s krátkým biologickým poločasem nevyžadují washout periodu (DMF), zatímco u DMD s dlouhým poločasem (teriflunomid, ocrelizumab) je interval bez léčby nutný. U teriflunomidu lze využít některou z eliminačních metod ke snížení koncentrace léčiva na bezpečnou úroveň. Natalizumab je možné v případě vysoké aktivity RS používat i v průběhu gravidity s přihlédnutím na poměr rizika ku prospěchu. Po porodu je pak nutné monitorovat u novorozence krevní obraz s diferenciálem. Prospěšné se zdá být i prodloužení intervalů infuzí s natalizumabem na 6–8 týdnů.
Přípravky GA a IFNβ lze používat až do samotné koncepce a v případě, že prospěch matky převáží riziko pro plod, lze GA aplikovat i v těhotenství.

U pulzní terapie (například cladribinem) je nutné vyhnout se těhotenství až do dokončení pulzu a koncepce je možná až po washout období (6 měsíců po poslední dávce).

U pacientek na alemtuzumabu musí být dosaženo před koncepcí nedetekovatelných koncentrací v pravidelném monitorování každých 30 dní po každém léčebném pulzu. Hypotyreóza, která bývá u léčených alemtuzumabem pozorována, může vést k vyššímu riziku abortu a dalších poškození plodu. Proto je nutné před léčbou vyšetřit funkce štítné žlázy a monitorovat je každé tři měsíce. Koncepce je doporučována až po čtyřech měsících po poslední infuzi, protože protilátky proti štítné žláze (navozené alemtuzumabem) prostupují placentární bariéru. U ocrelizumabu se v USA doporučuje šestiměsíční washout, v Evropě dvanáctiměsíční. Pokud se ocrelizumab podává v průběhu gravidity, může působit depleci B lymfocytů plodu. Proto je nutné po porodu vyšetřit krevní obraz a diferenciální rozpočet novorozence a vyhnout se vakcinaci živými a živými atenuovanými očkovacími látkami. Rituximab (u RS off label) je kontraindikován 12 měsíců před graviditou, protože může vyvolávat infekce a malformace plodu.
Podrobně v následujícím článku britských autorů.

Genetické riziko

Riziko RS pouze z genetických příčin je nízké (2–3 %), ale existují určité genotypy (například spojené s určitými variantami v HLA systému), které riziko RS zvyšují, zejména v součinnosti s vlivy z prostředí, které vedou k úplné nebo neúplné penetraci genů, ev. k epigenetickým změnám.

Těhotenství

Důležité je dbát na dostatečnou koncentraci vitaminu D a doplnění kyseliny listové. Platí obecná doporučení jako pro všechny těhotné – nekouření, nulová konzumace alkoholu, vyvážená dieta a dostatek spánku. U žen s RS, které inklinují k močovým infekcím, je nutné sledovat těhotné i po této stránce. U nově diagnostikovaných pacientek je lépe graviditu odložit asi o jeden až dva roky, než se ozřejmí aktivita RS, ev. se aktivita stabilizuje. I přes expozici různým DMD, se výsledky těhotenství neliší od běžné populace.

Známá jsou data z registrů o expozici GA (7 000 těhotenství) a IFNβ (2 000 gravidit), a ta svědčí o příznivém bezpečnostním profilu obou přípravků během těhotenství.

Dlouhodobý vliv natalizumabu na graviditu není zcela objasněn. Data z registrů nesvědčí o tom, že by aplikace natalizumabu vedla k postižení plodu. Někteří autoři varují před vysazením natalizumabu pro hrozící rebound fenomén.
Těhotenství je imunotolerančním stavem, a to predikuje i nízkou aktivitu RS v jeho průběhu. Pokud se objeví relaps, je možné jej léčit kortikosteroidy, které jsou inaktivovány v placentě (metylprednisolon, prednisolon). Je nutné se vyhnout dexametazonu, který je ve 100 % přenášen i do krevního oběhu plodu a může vyvolávat vrozené anomálie (rozštěp patra). Symptomatická farmakoterapie má být omezena na co nejnižší dávku a co nejkratší dobu podávání.
Těhotenství nezvyšuje riziko exacerbací RS, dokonce studie naznačují, že nullipary vykazují rychlejší progresi disability v porovnání s multiparami.

Je známo, že po porodu riziko relapsů stoupá, ale podle dat z MSBase (ze sledování 893 gravidit) má dvouleté užívání DMD před koncepcí protektivní účinky na výskyt relapsů po porodu.

Ukončení těhotenství – vedení porodu

RS nevede k zvýšenému riziku abortů a vrozených malformací. Způsob vedení porodu, analgezie a anestezie záleží jen na rozhodnutí porodníka. Z hlediska RS není vyžadován speciální postup.

Kojení

Přínos kojení pro dítě je nezpochybnitelně prokázán, ale neexistují jednoznačné závěry na vliv kojení na zdravotní stav matky s RS. Pokud je celé těhotenství a 2–4 měsíce po porodu bez relapsů, pak podle doporučení WHO by měla matka kojit 6 měsíců. Někteří autoři poukazují na snížené riziko relapsů při výhradním kojení po dobu 2 měsíců (bez léčby RS), jiní prokazují, že kojení nemá na relapsy žádný vliv. Nejsou dostatečné údaje o tom, zda a které DMD přestupují do mateřského mléka, respektive, jak ovlivňují novorozence. GA a IFNβ se zdají být bezpečné. Do mléka pravděpodobně pronikají fingolimod, cladribin a DMF, a proto se při jejich užívání kojit nedoporučuje. Natalizumab proniká do mateřského mléka, ale situace u ostatních monoklonálních protilátek není jasná. V současnosti se při jejich aplikaci kojení též nedoporučuje.

Progresivní formy RS

Zatím máme nedostatečná data o průběhu gravidity u žen s progresivní RS. Existuje studie (973 žen s klinicky definitivní RS), která naznačuje, že gravidita a užívání hormonální antikoncepce může nepříznivě ovlivňovat průběh progresivní RS, nicméně jsou zapotřebí ještě další validní údaje. Obecná doporučení ohledně gravidity u žen s progresivní RS se neliší od RR-RS.

Závěrem autoři uzavírají, že RS není kontraindikací těhotenství. Výsledky jsou zcela srovnatelné s obecnou populací. Velmi důležité je, aby všichni pacienti v plodném věku dostali správné informace od neurologů, gynekologů i praktických lékařů.

Zdroj: MT