EMBRACA = neobvyklé zlepšení kvality života s inhibitorem PARP

V posledních letech je v České republice ročně diagnostikováno takřka 8 000 nových případů karcinomu prsu. Přestože zavedení screeningu proměnilo spektrum pacientek, které přicházejí zejména s časnými, dobře léčitelnými stadii, zhruba u čtvrtiny žen dochází k recidivám či generalizaci onemocnění. Ukazuje se však, že i s metastatickým nádorem prsu lze žít dlouho a hodnotně, především díky moderním přípravkům cílené terapie.

Co pro kvalitu života znamenají inhibitory PARP (poly‑ADP‑ribózy polymerázy) – konkrétně talazoparib, podávaný u pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2‑negativním karcinomem prsu a se zárodečnými mutacemi BRCA1/2? Tím se na vzdělávacím sympoziu společnosti Pfizer, jež bylo součástí letošních 44. brněnských onkologických dnů online, zabývala prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Je dobře známo, že inhibitory PARP terapeuticky zasahují na úrovni reparace DNA, která je u nositelek germinálních mutací BRCA1/2 poškozena, a vedou k chemosenzibilizaci nádoru nebo přímo k syntetické letalitě nádorových buněk. „Právě talazoparib je lékem s největší inhibiční aktivitou enzymu PARP,“ komentovala prof. Tesařová a dále se podrobně věnovala multicentrické randomizované klinické studii fáze III EMBRACA, ve které byla sledována nejen efektivita a bezpečnost tohoto přípravku, ale široce byly analyzovány mj. i údaje týkající se kvality života.

Data pro účinnost dobrá

Do studie EMBRACA bylo zařazeno 431 žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2‑negativním nádorem prsu a potvrzenou zárodečnou mutací BRCA1/2, které mohly být předléčeny až třemi liniemi paliativní chemoterapie. Randomizovány byly v poměru 2 : 1 k podávání talazoparibu v dávce 1 mg perorálně jednou denně nebo standardní chemoterapie podle uvážení ošetřujícího lékaře (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin). Rozděleny byly také do podskupin podle věku < 50 let, výkonnostního stavu ECOG PS > 0, přítomnosti BRCA1, BRCA2, triple negativního karcinomu, hormonální pozitivity, anamnézy mozkových metastáz, viscerálního onemocnění, předchozí léčby platinovými deriváty či intervalu bez přítomnosti onemocnění < 12 měsíců. Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese, hodnocené podle kritérií RECIST nezávislou zaslepenou centrální revizí. K sekundárním cílovým ukazatelům patřily např. celkové přežití nebo bezpečnost, k explorativním pak data získaná pomocí dotazníků kvality života EORTC QLQ‑C30 a QLQ‑BR23.

„Některé výsledky účinnosti nás velmi potěšily, bylo to především signifikantní prodloužení mediánu doby do progrese při léčbě talazoparibem – konkrétně 8,6 oproti 5,6 měsíce. Statisticky významného prodloužení celkového přežití dosaženo nebylo. Pravděpodobně to však mohlo být způsobeno nedostatečnou statistickou potencí souboru, který čítal čtyři stovky pacientek, ale také sekvenční, účinnou terapií dalšími inhibitory PARP nebo platinovými deriváty. S nadsázkou lze tedy mluvit o určitém neplánovaném ‚crossoveru‘ studie EMBRACA,“ naznačila prof. Tesařová.

Data pro bezpečnost velmi dobrá

Z hlediska bezpečnostního profilu podle ní talazoparib prokázal velmi dobré výsledky. Asi u poloviny nemocných se objevovaly únava a nauzea, což jsou údaje srovnatelné s kontrolní skupinou, v případě nehematologické toxicity byly evidovány hlavně anémie (52,8 procenta), neutropenie (34,6 procenta) a trombocytopenie (26,9 procenta). Pokud se týká kumulativního rizika nejčastějších nežádoucích účinků, k jejich nástupu docházelo poměrně rychle, nicméně poté již obvykle další zhoršení pozorováno nebylo a nastala jakási fáze plató. „Ukazuje se, že toxicita talazoparibu opravdu nebývá závažná a dá se řešit úpravou dávky,“ komentovala přednášející s tím, že ukončení terapie z důvodu nežádoucích účinků nastalo u 5,9 procenta pacientek v intervenční a 8,7 procenta v kontrolní skupině. K úpravě dávky pak muselo být přistoupeno asi u dvou třetin žen léčených talazoparibem a tří pětin chemoterapií.

Jak připomněla prof. Tesařová, ještě před podáním talazoparibu by měl být u pacientky vyšetřen kompletní krevní obraz a následně by měl být monitorován každý měsíc a podle klinické indikace. Výhodou je fakt, že je přípravek dostupný jak ve standardní miligramové tobolce, tak i ve čtvrtmiligramové, tudíž lze snadno poskládat možné redukované dávky – první úpravou je snížení na 0,75 mg jednou denně (= 3 tobolky 0,25 mg najednou), dále na 0,5 mg, ev. na 0,25 mg. „V případě hematologické toxicity stupně 3, například když poklesne koncentrace hemoglobinu pod 8 g/dl, trombocytů pod 50 000 buněk/μl nebo neutrofilů pod 1 000 buněk/μl, je třeba přerušit léčbu talazoparibem a při zlepšení alespoň o jeden stupeň ji lze znovu nasadit, ovšem ve snížené dávce. U závažných nehematologických nežádoucích účinků, které jsou naštěstí vzácné, čekáme na ‚recovery‘ do stupně maximálně jedna a pak zvažujeme podávání v redukované dávce,“ vysvětlila přednášející.

Data hlášená pacientkami jsou velmi dobrá

Co se týká kvality života, označila prof. Tesařová výsledky studie EMBRACA za vynikající a neobvyklé. „V klinických hodnoceních zaměřených na karcinom prsu zpravidla využíváme dotazníky EORTC QLQ‑C30 a QLQ‑BR23. Přepisování informací do záznamových listů nemocných obyčejně není moc zábavné a někdy se nám může zdát, že ani nemá moc velký smysl, protože v závěrech se mnohdy objeví jen jedna nebo dvě věty o tom, že kvalita života příliš snížena nebyla. U studie EMBRACA to naopak byla velmi podstatná část, neboť poukázala na to, že velkou předností talazoparibu je dokonce významné zlepšení (!) nejen celkového zdraví včetně funkčního stavu, ale i tíže symptomů. Tedy zkvalitnění života žen s metastatickým postižením prsu,“ zdůraznila.

Profesorka Tesařová připomněla, že dotazník EORTC QLQ‑C30 představuje nástroj pro hodnocení pacienty, který je obecně zaměřen na nádorová onemocnění a skládá se z 30 otázek týkajících se globálního stavu zdraví/kvality života (GHS/QoL), funkčního stavu (role, fyzická, emocionální, kognitivní a sociální funkce) a závažnosti příznaků (únava, nauzea/zvracení, bolest, dušnost, nespavost, ztráta chuti k jídlu, obstipace a průjem). Specifický pro karcinom prsu je pak dotazník EORTC QLQ‑BR23, jenž obsahuje 23 položek cílených opět na funkční stav, tentokrát však na vnímání těla, sexuální funkce, prožitek ze sexu a budoucí perspektivu, a rovněž na závažnost příznaků, konkrétně na nežádoucí účinky léčby, symptomy nádoru, symptomy na paži přiléhající k postiženému prsu (lymfedém, zánětlivé komplikace) či rozrušení ze ztráty vlasů.

Zlepšení kvality života i symptomů…

„Ve všech sledovaných parametrech obou dvou klíčových dotazníků vyznívaly změny oproti vstupním hodnotám naprosto jednoznačně ve prospěch talazoparibu v porovnání s chemoterapií, rozdíly byly v převážné většině statisticky signifikantní,“ konstatovala prof. Tesařová. Např. pro pacientkami hlášené GHS/QoL se skóre zvýšilo (zlepšilo) odhadem v průměru o 3 body v intervenčním a snížilo (zhoršilo) o 5,4 bodu v kontrolním rameni (p < 0,001), pro škálu symptomů podle QLQ‑BR23 to pak bylo snížení (zlepšení) v průměru o 5,1 oproti 0,1 bodu (p = 0,002). „Tento inhibitor PARP má opravdu velmi dobrý – a v onkologii, řekla bych, neobvyklý – efekt na kvalitu života a ústup obtíží včetně takových, jako jsou bolest, nespavost, ztráta chuti k jídlu, lymfedém či potíže s alopecií,“ dodala. Z analýzy podskupin dále vyplynulo, že míra klinického přínosu hodnocená investigátorem ve 24. týdnu byla ve všech subpopulacích násobně lepší při podávání talazoparibu ve srovnání s chemoterapií.

… je zachováno dlouhodobě

„Dalším nesmírně důležitým zjištěním bylo, že doba, po kterou se ženy během paliativní léčby cítily dobře, byla při podávání talazoparibu výrazně delší – pro parametr GHS/QoL takřka čtyřnásobně oproti kontrolnímu rameni, přičemž medián činil 24,3 versus 6,3 měsíce. To, čeho se tedy u pacientek s metastatickým onemocněním prsu a již několikátou linií terapie často obáváme, a sice že brzy dojde k deterioraci jejich stavu, se ve studii EMBRACA nenaplnilo a jejich celkové zdraví ani kvalita života nebyly dlouho nijak zásadně tangovány,“ komentovala prof. Tesařová s tím, že zachování dobrého stavu se týkalo i funkčních vlastností a kontroly symptomů – čas do klinicky významného zhoršení u jednotlivých domén obou dotazníků ukazuje tabulka.

Klinicky významné zhoršení přitom bylo definováno dobou od randomizace do prvního pozorování poklesu, resp. nárůstu skóre o ≥ 10 bodů pro GHC/QoL, resp. škály příznaků, přičemž žádná další pozorování nezaznamenala pokles, resp. nárůst o < 10 bodů od výchozí hodnoty.

„Pokud bychom se na dílčí položky podívali podrobněji, skutečně zjistíme, jak moc se od sebe křivky oddalují a že talazoparib je jednoznačným přínosem. Zajímavou výjimkou je hodnocení budoucí perspektivy, což mj. poukazuje na to, jak skvělé naše pacientky jsou. Protože ať už dostávaly experimentální léčbu, která jim kvalitu života zlepšila, nebo snášely chemoterapii, jejich naděje, odvaha a pocit, že svou chorobu zvládnou a že má smysl se léčit, byly stejné. A to je pro nás onkology dobrá zpráva,“ uvedla prof. Tesařová a shrnula: „Studie EMBRACA potvrdila, že talazoparib naše nemocné dlouhou dobu neopotřebovává, což nám při jeho případném selhání umožňuje podávat další léčbu v nezměněných dávkách či intenzitě. Za asi největší benefit pak ženy považují zmírnění příznaků, tedy že nejsou unavené, nemají zažívací potíže, nic je nebolí, dobře spí, mají chuť k jídlu, nehubnou, nemají lokální problémy v oblasti operovaného prsu nebo přilehlé končetiny. Proto hodnotí tuto terapii velmi pozitivně – a talazoparib si to jistě zaslouží.“

Závěrem ještě připomněla, že v současnosti je talazoparib indikován jako monoterapie u dospělých pacientek s lokálně pokročilým či metastatickým HER2‑negativním karcinomem prsu a potvrzenou zárodečnou mutací BRCA1/2, které dříve dostávaly antracykliny anebo taxany v (neo)adjuvantní indikaci, pokud pro ně byla tato léčba vhodná. Ženy s pozitivitou hormonálního receptoru mohou být předléčeny hormonoterapií.

Zdroj: MT