ENIGMA – vědecká současnost a budoucnost

Vyprávění o projektu ENIGMA připomíná taneční hodiny pro starší a pokročilé. Nedá se nic dělat, od promoce mohla uběhnout spousta let. Projekt ENIGMA (http://enigma.usc.edu) je akronym projektu Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta‑Analysis. Konsorcium vzniklo roku 2009. Sdružuje 340 institucí z 35 států, pracuje v něm víc než 800 vědců. Společným zájmem je rozluštění „kódů“ určujících vztah genotypu a fenotypu v lidském mozku.

Pracovní skupiny

ENIGMA má řadu pracovních skupin.

Genomické skupiny se zabývají mapováním celého lidského genomu. Heritabilita neboli dědivost stavby neuronových sítí mozku se totiž pohybuje kolem 80 procent. Dědivost je míra rozptylu vlastností neboli variace fenotypu, která odpovídá variaci genotypu v dané populaci v dané době.

Epigenetika je zkoumání těch změn v genové expresi, které nejsou způsobeny změnou nukleotidové sekvence DNA. Jde o velký, slibný, nový směr výzkumu. Epigenetika například dobře doložila vliv mateřského stresu na vývoj plodového mozku a následné změny chování dítěte po porodu.

Některé úseky genomu se opakují. Počet opakování je u různých lidí různý. Říká se tomu CNV, copy number variation. CNV je druh strukturální variace, zdvojení, nebo naopak ztráty neboli delece párů bází. Může to ovlivnit fenotyp ve zdraví i v nemoci. Příkladem může být schizofrenie. Takže některé laboratoře projektu ENIGMA počítají a počítají. Tři pracovní skupiny se zaměřily na otázku, jak ovlivňují vývoj mozku vysoce penetrantní varianty počtu kopií. Předmětem velkého zájmu je rekurentní CNV lokusu 22q11.2 – lokus je kousek řetězce DNA, v němž se předpokládá přítomnost nějakého genu, v tomto případě je to kousek chromozomu 22 –, jehož odchylky jsou známy coby největší dosud známé riziko psychózy.

Jednonukleotidových polymorfismů, zkratkou SNP (single nucleotide polymorphism), to je rozdíl v jednom páru bází, je v lidském genomu známo asi 9 milionů. Větev výzkumu pojmenovaná GCTA (genome‑wide complex trait analysis) určuje podíl fenotypických rozdílů vysvětlitelný jednonukleotidovými polymorfismy pro komplexní znaky. Jestliže je těchto polymorfismů v lidské DNA známo kolem 9 milionů, dá to práci.

Skupiny pracující se zobrazovacími metodami zkoumají neuronové sítě funkční magnetickou rezonancí, klidovou neboli resting state i po zátěži, elektroencefalo‑ a magnetograficky, zrovna tak jako stavbu a činnost systémů bílé hmoty.

ENIGMA sbírá data o více než dvaceti rozšířených psychiatrických, neurovývojových a neurogenetických onemocněních a poruchách: o schizofrenii, bipolární poruše a velké represi, poruše obsedantně‑kompulsivní i poruše pozornosti s hyperaktivitou, posttraumatické stresové poruše, epilepsii, Parkinsonově nemoci, chemických závislostech a poškození mozku při infekci virem lidské imunodeficience.

Soustředění sil umožňuje vyšetřovat velké skupiny nemocných.

Příklad: strukturální magnetickou rezonancí bylo vyšetřeno 10 105 lidí s velkou depresí, 4 568 lidí stižených schizofrenií, 4 304 lidí s bipolárním onemocněním, 3 598 lidí s obsedantně‑kompulsivní poruchou a 3 242 lidí s hyperaktivitou a poruchou osobnosti. Vyšetření velkých skupin snižuje pravděpodobnost falešně pozitivních i negativních závěrů.

Velkým cílem projektu ENIGMA je předpověď individuální prognózy.

Skupina Lifespan sbírá data o proměnách regionálního objemu mozkových struktur u více než 10 000 lidí ve věku od 3 do 90 let. Tak se zjistilo, že hipokampus dosahuje největšího objemu v dětství později než bazální ganglia. Po šedesátce objem hipokampu rychle klesá, objem ostatních mozkových struktur klesá pomaleji. Skupina zaměřená na lateralitu objevila nečekané rozdíly mezi levou a pravou hemisférou dané biologickým pohlavím.

ENIGMA spolupracuje s velkými konsorcii – Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), Psychiatrickým genomickým konsorciem a dalšími.

Diagnóza onemocnění a mozkový fenotyp

Předpokládalo se, že mozkové struktury budou mít jednodušší genetickou architekturu, než mají neuropsychiatrická onemocnění, takže by výzkum nepotřeboval tak velké vzorky. V zatím největší studii tohoto druhu – 33 000 lidí – byla vysvětlena skoro pětina rozptylu hipokampálního objemu běžnými genetickými variantami. Každá z nich však sama o sobě vysvětlovala kolem jednoho procenta variance. Velikost účinku (effect size) byla podobná jako u jiných celogenomových studií komplexních znaků. Velikost účinku je v matematické statistice měřítko síly jevu, které je nezávislé na jednotkách měření.

Endofenotypy

V psychiatrické genetice pojem endofenotyp označuje marker, který má nějakou heritabilitu, dá se reprodukovatelně měřit, segreguje se v rodinách i v populaci a zůstává stabilní bez ohledu na to, zda je pacientovo onemocnění aktivní, nebo v remisi. Odpovídá znakům nalézaným u pacientů a jejich nepostižených příbuzných prvního stupně. Setkáváme se s ním v kombinovaných genetických a zobrazovacích studiích. Teorie endofenotypu vedla k úvahám o možnosti, že celogenomové studie najdou lokusy, které budou odpovídat výsledkům zobrazovacích metod. Námitka praví, že různá psychiatrická onemocnění mohou mít společné genetické a metabolické odchylky a podobné nálezy ve zobrazovacích metodách. Což je pravděpodobné.

EPIC

Mozek je možné rozčlenit do regionů řadou způsobů. Každý z nich pochopitelně vede k odlišné definici mozkové konektivity. EPIC, Evolving Partitions in Connectomics, je nástroj umožňující určit optimální množinu mozkových oblastí, ve které se ukáží statistické změny konektivity. Příklad: zkoumáme Alzheimerovu nemoc. EPIC je algoritmus, který bude mísit a rozčleňovat mozkové regiony tak dlouho, než najde konektivitu, která nejlépe odlišuje pacienty s Alzheimerovou nemocí od kontrol. Pomocí EPIC lze bezpečněji určit vliv SNP nebo jejich většího počtu.

Globální neurověda

ENIGMA vytvořila obecně dostupné metody umožňující různým pracovištím analyzovat data stejným způsobem, takže mohou být podkladem pro metaanalýzu společně s daty jiných pracovišť. Pomáhá to zejména pracovištím z chudších zemí. Společné protokoly užívání zobrazovacích metod i genomiky zvyšují reprodukovatelnost dat. Jejich využití dokládá vysoce konzistentní výsledky pracovišť ze všech kontinentů.

Připadá vám to celé náročné a málo srozumitelné? Nic si z toho nedělejte, na začátku jsem měl stejný pocit. Námaha se vyplatí. Lépe pochopíte, co jsme.

Historie nakonec

Akronym ENIGMA je stejný jako akronym systému, za nímž je složitá a dobrodružná historie z 2. světové války. Rozluštění šifry pomohlo porazit nacistické Německo. Chcete si o tom přečíst?

Zdroj: MT