Jak léčit roztroušenou sklerózu v době COVID-19

Profesor Gavin Giovannoni sezval své kolegy z Evropy a Austrálie k on-line konferenci Managing MS during the COVID-19 pandemic. Doslova klíčovou prezentací přispěla profesorka Eva Kubala Havrdová: Jak používat léky k terapii RS v době pandemie COVID-19. Zásadní sdělení zaznělo v samém závěru – infekční onemocnění vyvolané SARS-CoV-2 neprobíhá u pacientů s roztroušenou sklerózou hůře než u zdravých lidí.

Celá videokonference je ke zhlédnutí na:

https://www.trimsonlineconference.com/managing-ms-during-the-covid-19-pandemic

Přednášce profesorky Kubala Havrdové předcházela sdělení Marca Salvetti (Itálie) o obecných informacích z oblasti virologie a epidemiologie COVID-19, které jsou v ČR dostupné v oficiálních zdrojích.

Profesor Tony Cunningham z Austrálie seznámil mezinárodní odbornou komunitu se zkušenostmi z nemocnice z Westmeadu i s vývojem mezinárodní epidemiologické situace. Porovnal též epidemii SARS, MERS a tu současnou způsobenou COVID-19. Konstatoval, že zatím nemáme ani vakcínu, ani účinnou terapii, ale probíhají klinické studie s nadějnými přípravky. Zatím nezbývá nic jiného, než dodržování „staromódních“ karanténních opatření a používání ochranných prostředků ze strany zdravotnických profesionálů. V nemocničním prostředí může být nebezpečný aerosol, jímž se může SARS-CoV-2 šířit až do vzdálenosti 5 metrů. Závěrem profesor Cunningham shrnul, že kolem SARS-CoV-2 je ještě mnoho neobjasněných otázek. Pokud nebude k dispozici vakcína, musíme spoléhat na vytvoření kolektivní imunity, a při nepřítomnosti účinných antivirotik je nutné zajistit dostatek lůžek na jednotkách intenzivní péče a patřičný počet ventilátorů. Úkolem pro budoucnost je vývoj prediktivního testu, který by indikoval, u koho bude COVID-19 probíhat jako těžké onemocnění.

Docent Tomáš Kalinčík, australský neurolog českého původu, se zabýval imunologickou odpovědí organismu na infekci SARS-CoV-2 u pacientů s RS. Jak je obecně známo, virus v první fázi infikuje slizniční buňky a po uvolnění virových částic do tekutin a krve dochází k virémii. V té době je vyvíjen tlak na imunitní systém, který se aktivuje k produkci protilátek, ale také cytokinů, které mohou vyvolat až smrtelnou cytokinovou bouři.

Docent Kalinčík citoval kazuistiku z Nature Medicine (Thevarajan I, et al, 19. března 2020) 47leté doposud zdravé ženy – nekuřačky, která přicestovala z Wuhanu do Melbourne. Byla přijata do nemocnice s typickými příznaky onemocnění COVID-19, které bylo PCR potvrzeno z nosního výtěru i ze stolice a současně došlo k potvrzení diagnózy i kultivací SARS-CoV-2. Pacientka byla při přijetí febrilní s poslechovým nálezem, ale bez rentgenového korelátu, CRP činil 83,2, krevní obraz nevykazoval odchylky od fyziologické normy. Léčba spočívala pouze v intravenózním podávání tekutin k udržení hydratace.

V pátý den hospitalizace se objevily oboustranné plicní infiltráty, které 10. den vymizely. Od sedmého dne od začátku onemocnění (4. den hospitalizace) již byla kultivace SARS-CoV-2 negativní, přestože pozitivita PCR přetrvávala (pravděpodobně šlo o detekci inaktivovaných zbytků viru). Jedenáctého dne byla pacientka propuštěna z nemocniční péče do domácí izolace a do 20. dne byla uzdravena.

Podíváme-li se na průběh z hlediska imunologických dějů, pak dospějeme k zajímavému poznatku. Protilátky IgG se objevily sedmého dne od počátku onemocnění, IgM se tvořily opožděně (k sérokonverzi došlo 9. den). SARS-CoV-2 je zatím pro současný svět obestřen mnoha záhadami, jejichž řešení si v budoucnosti vyžádá intenzivní výzkum.

Výjimečnou činí tuto kazuistiku fakt, že byly průběžně odebírány krevní vzorky a sledována reakce buněčné imunity. Byla zjištěna vysoká aktivita NK buněk a následně cytotoxických T lymfocytů, k jejichž významné aktivizaci a zvýšení počtu došlo vbrzku po objevení plicních infiltrátů. Aktivací buněčné imunity lze vysvětlit brzkou úzdravu pacientky.

Podle docenta Kalinčíka je zajímavé sledování počtu lymfocytů; lymfopenie je pozorována u těžkého průběhu onemocněná COVID-19, zatímco v případě, když se organismus s COVID-19 vypořádá, je počet lymfocytů oproti zdravým kontrolám zvýšený. Dále docent Kalinčík rozebíral vliv jednotlivých skupin léčivých přípravků, který následně konkretizovala profesorka Eva Kubala Havrdová.

Použití DMD v éře COVID-19

Ve zcela prakticky zaměřené přednášce rozebrala profesorka Eva Kubala Havrdová všechny existující přípravky ze skupiny disease-modyfing drugs (DMD) z hlediska rizika v době pandemie.

Interferon beta

Není racionální důvod, proč přerušovat léčbu nebo oddalovat její zahájení. Interferon beta má nejen imunomodulační, ale také protivirové účinky. Z infikované buňky se uvolňují replikované virové částice, které mohou infikovat sousední buňky. Avšak infikovaná buňka může chránit své sousedy před infekcí vylučováním interferonů. „Pacienty je nutné uklidnit, že aplikace interferonů beta je pro ně zcela bezpečná i v době pandemie. Je dobré si připomenout, že interferony byly původně zkoušeny s cílem zabránit replikaci virů. Původním záměrem užití interferonů u RS bylo snížení množství virových infekcí. Viry se považovaly za důležitý faktor u RS, protože ataka onemocnění se často objevuje po infekci,“ doplnila profesorka Kubala Havrdová.

Gatiramer acetát

Nemáme důkaz o vlivu glatiramer acetátu na protivirové funkce imunitního systému u pacientů s RS. Není racionální důvod, proč přerušovat léčbu nebo oddalovat její zahájení.

Teriflunomid

Také u tohoto přípravku neexistuje důvod, proč přerušovat léčbu nebo oddalovat její zahájení. Teriflunomid selektivně inhibuje dihydrooroteát dehydrogenázu (DHODH), což je klíčový enzym pro de novo syntézu pyrimidinu, který potřebují rychle se dělící lymfocyty. Účinkem tohoto přípravku u RS je cytostatické působení na T a B lymfocyty (zastavuje buněčný cyklus v G1/S fázi). Stejně teriflunomid působí na viry. Je prokázáno studiemi na zvířatech, že snižuje virovou nálož herpetických virů (HSV1), BK viru a CMV. Byl zkoušen v experimentu a zvířatech jako virostatikum. Tento efekt je znám i ze studií s teriflunomidem u RS.

Léky působící výraznou lymfopenii

Pacienti, kteří takové DMD užívají, jsou ve větším riziku infekčních onemocnění (například herpetických, plicních, oportunních, PML).

Dimetyl fumarát

Tři procenta pacientů užívajících dimetyl fumarátzaznamená významnou lymfopenii, 30 % pacientů má počet lymfocytů pod hranicí normálních hodnot, ale u většiny nemocných nedojde k zvýšení četnosti infekčních onemocnění. Ani u těchto DMD neexistuje důvod, proč ukončovat léčbu nebo oddalovat její zahájení.

Fingolimod

U fingolimodu je lymfopenie mechanismem účinku, nikoli nežádoucím účinkem. Lymfocyty jsou zadržovány v lymfatických uzlinách, nedostávají se do periferní krve. Při užívání je zvýšené riziko výše uvedených infekčních onemocnění. Ukončení léčby však může vést k závažné reaktivaci RS, a to včetně rebound fenoménu. Je-li nutné zahájit léčbu, je nutné dodržet všechna epidemiologická opatření.

Nové přípravky – modulátory S1PR1

U některých pacientů bez RS s COVID-19 došlo k prudkému zhoršení průběhu infekce, pravděpodobně v důsledku cytokinové bouře. V experimentu bylo prokázáno, že nové modulátory S1PR1 efektivně blokují rozvoj těžké cytokinové bouře, která může vést k multiorgánovému selhání a úmrtí. Snižují aktivaci cytokinů a brání vstupu lymfocytů do tkání se zánětlivým procesem.

Natalizumab

V pandemii COVID-19 se doporučují prodloužené intervaly aplikace na 5 až 6 týdnů. Neexistují důkazy, že by natalizumab měnil chování lymfocytů (kromě blokády přestupu do CNS) a působil tak vyšší riziko nákazy SARS-CoV-2. Natalizumab nevede k lymfopenii. Při vysazení hrozí zvýšení aktivity RS a rebound fenomén.

Ocrelizumab

Mechanismem účinku je selektivní deplece B lymfocytů, a proto jsou pacienti náchylní zejména k bakteriálním infekcím podobu několika týdnů po aplikaci.

U pacientů, kteří jsou již léčeni, je vhodné zvážit odklad podání další dávky podle místní epidemiologické situace. U pacientů, u nichž se zvažuje zahájení léčby, je nutné pečlivě individuálně zvážit poměr rizika a prospěchu při okamžitém nasazení ocrelizumabu, eventuálně použít „přemosťující“ léčbu. Při nepříznivé místní epidemiologické situaci je lépe léčbu ocrelizubamen posunout. Léčení pacienti musejí dodržovat epidemiologická opatření, aby se minimalizovalo riziko nákazy COVID-19.

Přípravky působící výraznou imunosupresi – alemtuzumab, cladribin + transplantace kostní dřeně

Tyto léčebné imunorekonstituční metody se používají u pacientů s vysokou aktivitou RS, ale terapie je spojena s vyšším rizikem infekcí. Poměr rizika a prospěchu musí být zvážen vždy individuálně. Obecné doporučení však praví, že je lépe terapii/léčebný puls odložit (u kladribinu je zřejmě riziko nejmenší, nedochází k úplné depleci lymfocytů).

Na tomto místě uvedla profesorka Klubala Havrdová kazuistiku mladé ženy s vysoce aktivní RS (podle klinického obrazu a nálezů na MR), u níž po zvážení rizika a prospěchu byla zahálena terapie alemtuzumabem. Současně jí však bylo doporučeno, aby minimálně měsíc nevycházela z domova a dodržovala všechna opatření.

Závěrem profesorka Eva Kubala Havrdová shrnula

• Léčba musí být individualizovaná a terapeutická volba musí být učiněna ve spolupráci pacienta a lékaře.
• Monitorace krevních parametrů, která vyžaduje, aby pacient opustil bezpečí domova, musí být přizpůsobena regionální epidemiologické situaci.
• Pacienti s RS musejí být ubezpečeni, že není důvod k panice. Zatím neexistují signály, že by onemocnění COVID-19 probíhalo u nemocných s RS hůře.
• Pacienti s RS musejí dodržovat všechna doporučení jako zdraví lidé v době pandemie COVID-19, aby minimalizovali riziko infekce. K tomu patří mytí rukou, nošení roušky, dodržování odstupu od ostatních lidí (social distancing), optimálně setrvání doma, cestování jen v nezbytných případech, absolvování lékařských konzultací po telefonu nebo mailu.

Následné prezentace Anneke van der Walt (Australie), Liesbet Peeters (Belgie) a Bernadette Porter (Velká Británie) měly organizačně informativní charakter o situaci v jednotlivých zemích.

Zdroj: MT