Setrvalý klinický význam přípravku Copaxone® u roztroušené sklerózy po více než 20 letech používání

V článku uvádí autor nejdůležitější klinické studie i data reálné praxe ze současného pohledu, a to i v porovnání s novějšími chorobu modifikujícími léky (DMT).

Copaxone v přehledu

Podávání

(i) Nejčastěji předepisovaný lék pro RS

(ii) Používá se v klinické praxi více než 20 let; expozice GA čítá více než 2 miliony paciento-roků

(iii) Dávkování: 20 mg denně nebo 40 mg třikrát týdně subkutánně

(iv) Jeho aplikace je spojena s dobrou adherencí pacientů k léčbě

(a) Adherence je podpořena pacientskými programy

Účinnost

(i) GA 20 mg denně vede ke 35% snížení ročního výskytu relapsů (AAR), k 22% snížení progrese disability a je spojena se sníženým výskytem nových mozkových lézí ve srovnání s placebem

(ii) Existuje jen málo srovnávacích studií s dalšími DMT při relaps-remitentní RS (RR-RS)

(a) Podobná účinnost GA jako IFN beta ve studiích (head-to-head) pro klinické cíle (počet relapsů, potvrzená progrese RS) a aktivitu RS podle nálezů na MRI,

(b) Důkazy (z metaanalýz) svědčí pro vyšší účinnost alemtuzumabu, mitoxantronu a natalizumabu ve srovnání s GA (v redukci ARR) a alemtuzumab více zpomaluje progresi disability

(iii) Nejsou dosud k dispozici data z randomizovaných kontrolovaných studií, které zkoumají přechod z jiných DMT na GA

Bezpečnost

(i) Reakce v místě vpichu byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích (49 % pacientů; erytém a bolest)

Další časté nežádoucí účinky byly vyrážka (15 %), bolest hlavy (14 %), infekce (12 %), dušnost (12 %) a vazodilatace (11 %)

(ii) Při léčbě GA není nutný monitoring laboratorních hodnot

(iii) FDA zařadila GA do kategorie B z hlediska bezpečnosti v graviditě; kontraindikace pro těhotenství odstraněna z SPC pro EU v prosinci 2016

(iv) Ve 20 klinických studiích se neobjevilo žádné úmrtí spojené s léčbou GA

(v) U GA nebyla prokázána závažná imunosuprese, autoimunitní onemocnění nebo vývoj neutralizačních protilátek

(vi) Postmarketingová farmakovigilance neprokázala riziko oportunních infekcí (včetně PML)

GA má komplex mechanismů účinků, které ještě nebyly zcela objasněny, ale předpokládá se neuroprotektivní a imunomodulační efekt. Za 40 let existence GA (zpočátku nazývaným kopolymer-1) došlo k výrazným pokrokům nejen v oblasti vývoje léků, ale i diagnostických metod, především rozvojem technických možností v podobě stále se zdokonalujících přístrojů magnetické rezonance, jimiž lze stále přesněji detekovat léze v bílé hmotě, měřit objem mozku a posuzovat mozkovou atrofii. V poslední době lze již prokázat léze v šedé mozkové hmotě, což posouvá poznání patologických mechanismů rozvoje RS na vyšší úroveň.

Ke zdokonalení, a hlavně k urychlení diagnózy přispěly dvě aktualizace diagnostických McDonaldových kritérií (v roce 2010 a 2017) zahrnujících kritéria diseminace v prostoru a čase i znovunavrácení vyšetření likvoru (na přítomnost oligoklonálních pásů). Aktualizovaná McDonaldova kritéria z roku 2017 usnadňují rychlou diagnostiku klinicky izolovaného syndromu (CIS) a časných stadií RR-RS, což umožňuje zahájit léčbu dříve, než by došlo k závažnému poškození CNS zánětem.

Nejdůležitějším cílem léčby RS je oddálit čí zastavit progresi disability při co nejnižší zátěži pacientů nežádoucími účinky a riziky léčby. Proto u pacientů s dobrými prognostickými faktory volíme léky první linie (zejména injekční: GA a interferony). Jen u pacientů s vysokou aktivitou na počátku onemocnění zvažujeme vysoce účinné léky (natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab) po pečlivém zvážení poměru benefitu k rizikům.

V klinických studiích je v posledních letech často užíváno jako cíl kritérium NEDA (no evidence of disease aktivity). V každodenní klinické praxi není NEDA vždy zcela relevantním cílem, a to v případě, kdyby k jeho dosažení vedlo k opakovaným switchům léčby, což je postup, pro který nemáme ani bezpečnostní, ani účinostní data.

Velkým přínosem je začlenění do diagnosticko-terapeutického postupu multidisciplinární týmu, který pomůže i s řešením příznaků, které RS provázejí.

Sdílené rozhodnutí, na němž se podílí kromě lékaře i pacient, patří nyní k oficiálním doporučeným postupům. Přispívá ke spokojenosti s terapií a k lepší adherenci. Stejně tak je důležité hodnocení úspěšnosti léčby samotným pacientem, což je kritérium, které se v současnosti objevuje i v klinických studiích

Klinická data o GA

Na počátku byly dvě pilotní studie, jejichž extenze přinesla i dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti GA. Šlo o dvouletou US GA trial, v níž byl snížen AAR o 29 % při léčbě GA oproti placebu. Devítiměsíční European/Canadian MRI study dokonce zaznamenala 33% redukci AAR. Extenze obou studií prokázaly dlouhodobé přetrvání dobrých klinických výsledků a nízký počet nemocných s progresí do sekundárně progresivní RA a taktéž nízký počet pacientů s progresí disability na škále EDSS (více než 6) po 15 letech a po 20 letech. Obě studie v extenzi prokázaly bezpečnost GA. Tyto výsledky podporují i data reálné praxe z registru MSBase.

Studia GALA prokázala, že GA v režimu 40 mg třikrát týdně je stejně účinný jako GA 20 mg aplikovaný jednou denně.

Studie GLACIER prokázala, že switch z denního režimu na režim třikrát týdně vedl k snížení nežádoucích účinků v místě vpichu i IPIR.

V obou studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem reakce v místě vpichu, u režimu třikrát týdně byl tento jev pozorovaný s 50% četností oproti dennímu režimu.

Příbalová informace a SPC obsahují varování o možnosti vývoje lokální lipodystrofie a velmi vzácné nekrózy v místě vpichu. Správnou injekční technikou a střídáním místa vpichu lze tyto nežádoucí účinky podstatně omezit. Je velká diskrepance mezi údaji ze studií, v nichž je lipodystrofie udávána v desítkách procent, a daty z registrů (0,3 % pacientů léčených GA).

Data z magnetické rezonance

European/Canadian studie byla navržena k ověření účinků GA na nálezech MRI. Studie prokázala 29% redukci počtu gadolinium enhancujících lézí. V pilotních studiích nebyly nálezy na MRI zohledněny, ale v jejich extenzi GA omezoval mírně, ale trvale atrofizaci mozku v porovnání s placebem. Z toho lze usuzovat, že GA mírní axonální ztráty, poškození mozkové tkáně a ztrátu objemu mozku.

Komparační studie

Bylo provedeno jen velmi málo studií, které porovnávaly GA head to head s dalšími přípravky. Existují malé komparační studie s interferony, jejichž výsledky nelze přijmout bez metodických výhrad.

Switch na GA a kombinační terapie

Je mnoho důvodů, proč ukončit léčbu a zvolit terapii jiným přípravkem (ztráta účinnosti, významné nežádoucí účinky, gravidita apod.). Data velkých randomizovaných studií, které by ověřovaly účinnost a bezpečnost switche na GA z jiných DMT, nejsou k dispozici.

Pozorování účinků léčby samotnými pacienty

Tato data jsou cenná pro posuzování kvality života pacientů při konkrétním způsobu terapie. Jde o kritéria tělesná (disabilita, síla), psychická (únava, deprese a kognitivní funkce) a sociální (denní aktivity). Pozitivní efekt GA na tyto faktory je z dlouhodobého pohledu trvalý.

Disabilita, únava, deprese a inkontinence mohou vést ke ztrátě zaměstnání. GA v porovnání s interferony vedl k nižší době pracovní neschopnosti, pacienti udávali nižší výskyt únavy při terapii GA.

Gravidita

GA je podle dvacetiletého sledování bez teratogenního efektu, nevede ke spontánnímu potratu, předčasným porodům ani dalším negativním faktorům týkající se průběhu těhotenství a stavu plodu v porovnání s údaji z databází sledujících běžnou populaci. Na základě výsledků 7 000 gravidit (v průběhu 20 let), v nichž byla žena exponována účinkům GA, zařadila FDA GA do třídy B ohledně rizik v těhotenství. Kontraindikace GA u těhotných byla v EU z SPC odstraněna v prosinci 2016.

Ostatní léky

K dispozici je široká škála DMT pro léčbu RS. Pacientům by měly být pečlivě vysvětleny profily každého léčiva a umožnit jim informované rozhodování.

Ve srovnávacích studiích a metaanalýzách GA prokázal podobnou nebo lepší účinnost ve srovnání s interferonem beta. Pouze alemtuzumab, mitoxantron a natalizumab prokázaly podstatně vyšší účinnost než GA v redukci ARR během 24 měsíců a pouze alemtuzumab byl významně účinnější ve snížení progrese disability ve 24měsíčním sledování.

V jiných srovnávacích studiích byl 24měsíční ARR nižší při léčbě s GA ve srovnání s teriflunomidem a dimetyl fumarátem a relativní riziko zhoršení disability bylo nižší u GA ve srovnání s teriflunomidem a fingolimodem, tyto výsledky však nedosáhly statistické významnosti.

Interferony beta jsou spojovány s flu-like syndromem, s abnormalitami jaterních funkcí a s reakcemi v místě vpichu.

Na rozdíl od interferonů beta a GA nemají novější léky dlouhodobá bezpečnostní data.

Zjištěné nežádoucí účinky:

• progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) se může vyskytnout u natalizumabu, dimetyl fumarátu a fingolimodu);
• infekce u natalizumabu, alemtuzumabu, ocrelizumabu a fingolimodu;
• jaterní toxicita u natalizumabu, teriflunomidu, dimetyl fumarátu a fingolimodu;
• alergické reakce u natalizumabu a dimetyl fumarátu;
• infuzní reakce u alemtuzumabu a ocrelizumabu;
• leukopenie u alemtuzumabu;
• lymfopenie u dimetyl fumarátu;
• makulární edém u fingolimodu;
• reverzibilní syndrom area postrema u fingolimodu;
• dýchací problémy u fingolimodu;
• kardiovaskulární potíže u fingolimodu a mitoxantronu;
• malignity u fingolimodu, alemtuzumabu, ocrelizumabu a mitoxantronu;
• autoimunitní/imunitní poruchy u alemtuzumabu.

Rizika spojená s léčbou by měla být pacientovi pečlivě vysvětlena.

Glatiramer acetát podle postmarketingového sledování není spojen s poškozením jaterních funkcí, onemocněními štítné žlázy, leukopenií či vývojem neutralizačních protilátek. Naprostá většina novějších léčivých přípravků vede k nutnosti pečlivé monitorace klinického stavu nemocného, což zatěžuje jak pacienta, tak zdravotní systém. Jak bezpečnostní data, tak snášenlivost a prokázaná účinnost činí z GA lék první volby při diagnóze RS.

Hledisko pacienta

Pacienti, zejména v počátcích onemocnění, když jim „skoro nic není“ (mezi atakami), upřednostňují léky, které negativně neovlivňují kvalitu jejich života, nemají nežádoucí účinky, mladým ženám umožňují bezpečné těhotenství. Předností je podpora nemocných pacientským programem, který přispívá k adherenci a retenci k léčbě, tudíž i k účinnosti terapie.

Multiple Sclerosis International
Volume 2019, Article ID 7151685, 19 pages
https://doi.org/10.1155/2019/7151685

Zdroj: MT