Přeskočit na obsah

Věk a riziko vysoce účinných chorobu modifikujících léků

KLÍČOVÉ BODY

  • Je nutné provést studie, které prospektivně posoudí poměr přínosů a rizik u pacientů starších 55 let, což je rostoucí věková skupina z celkové populace RS.
  • Přibývající důkazy naznačují, že výhody vysoké účinnosti DMD se mohou s věkem snižovat.
  • S věkem mohou přibývat i určitá rizika DMD, včetně infekce a onkologických onemocnění.
  • Účinky na imunitní systém související s věkem (imunosenescence) a účinky DMD se mohou vzájemně ovlivňovat, což vyžaduje další experimentální studie.
  • Věk by měl být relevantním faktorem, který má být zahrnut do diskuse při konzultaci pacienta s RS s ohledem na zahájení, změnu nebo ukončení terapie.

V nedávné době přišly na trh vysoce účinné, chorobu modifikující léky (DMD), jako jsou natalizumab, fingolimod, cladribin, alemtuzumab a ocrelizumab, které byly posuzovány v klinických studiích s kompozitními terapeutickými cíli, například no evidence of disease activity (NEDA). Klinické studie, obvykle trvají dva roky, což není dostatečná doba, aby se vyloučily i vážné nežádoucí účinky při dlouhodobém podávání. A léčba RS je dlouhodobá a pacienti reálné klinické praxe nebývají „vzoroví“ jako ve studiích.

V současnosti žije na světě asi dva až tři miliony pacientů s RS a prevalence vzrůstá, což souvisí s tím, že současná diagnostika RS je na mnohem vyšší úrovni než před 20 lety. Pacienti se díky léčbě dožívají vyššího věku. S tím souvisí i věkové složení pacientů: dříve většinu tvořili čtyřicátníci, nyní se věkový peak posunul k šedesátce. Do studií jsou však stále zařazování pacienti průměrného věku 34–38 let, což neodpovídá věkovému složení populace pacientů s RS.

Autoři provedli metaanalýzu klinických studií s více než 28 000 pacienty, která jasně prokázala, že účinnost vysoce efektivních léků s věkem klesá a průměrně v 53 letech tyto DMD ztrácejí účinnost. Tento fakt bude nutné zohlednit při plánování dalších klinických studií.

S věkem dochází ke změnám imunitního systému, k tzv. imunosenescenci, jejímž podstatným znakem je mírně prozánětlivý stav („inflamm-aging“) a poruchy regulace imunitních reakcí. Změny se týkají jak buněčné, tak protilátkové imunity s nadprodukcí interleukinu-6.

Stárnutí imunitního systému tak má vliv i na výskyt a tíži nežádoucích účinků, při jejichž vzniku se mohou kombinovat faktory samotného stárnutí (věk je velmi silným rizikovým faktorem většiny zejména solidních nádorů) a imunosuprese navozené vysoce účinnými DMD. Imunosenescence přispívá i k riziku a vážnějšímu průběhu infekcí. Do prosince 2018 bylo hlášeno více než 800 případů PML spojených s léčbou natalizumabem (po 8–144 dávkách). Starší pacienti jevili vyšší riziko a těžší průběh PML. Medián věku pacientů s fatálním průběhem PML činil 50 let. Svou roli tu hraje i delší doba života, kdy pacient mohl JCV „nasbírat“. PML se vyskytuje i u monoterapie dimetyl fumarátem (DMF) a fingolimodem. Jsou zaznamenány případy, někdy i fatální, kdy byl pacient převeden z natalizumabu na fingolimod, DMF, ocrelizumab nebo alemtuzumab. Switchovaní pacienti byli často starší (mediány 58, 61 a 56 let).

Další nebezpečí představují infekce: kryptokoková meningitida (při terapii fingolimodem), reaktivace VZV je taktéž pozorována ve vyšším věku (u natalizumabu, fingolimodu cladribinu a alemtuzumabu). U starších pacientů se v důsledku deplece CD20+ B lymfocytů vyvinula hypogamaglobulinemie. Vyšší věk a imunosenescence imunitních regulačních mechanismů zvyšují riziko autoimunitních onemocnění při léčbě alemtuzumabem.

Zvýšené riziko nádorů u starších bylo pozorováno při léčbě mitoxantronem, při terapii natalizumabem bylo popsáno 16 případů difuzního velkobuněčného lymfomu z B lymfocytů, i když v tomto případě natalizumab urychlil rozvoj onemocnění, ale není považován za jeho příčinu. U fingolimodu bylo shledáno zvýšené riziko všech onemocnění, včetně maligních, způsobených HPV, dále zvýšený výskyt bazocelulárního karcinomu. Autoimunitní thyreoitida může přejít v karcinom štítné žlázy při léčbě alemtuzumabem. Mírně zvýšený výskyt karcinomu prsu (avšak nepřevyšující epidemiologické rozmezí) byl pozorován při léčbě ocrelizumabem.

Za velmi důležité preventivní opatření, co se progrese RS i výskytu nádorů týče, považují autoři studie nekouření.

Disabilita a zhoršená pohyblivost mohou přispívat k rozvoji kardiovaskulárních chorob, které mohou být akcelerovány fingolimodem a alemtuzumabem.

Na druhou stranu mnoho procesů spojených se stárnutím (pokles kognitivních funkcí, osteoporózy, křehkost a pády) jsou preventabilní včasnou vysoce účinnou léčbou RS.

Z uvedeného výše autoři vyvozují závěry:

  1. Při zahájení/ukončení léčby musí být zohledněna aktivita RS jak klinická, tak na MRI. Aktivní RS by měla být adekvátně léčena. U neaktivní RS u pacientů ve vyšším věku je nutné zvážit individuální riziko a případně neléčit vysoce účinnými DMD (v souladu se SPC).
  2. Switch u pacientů nad 40 let na vysoce účinné DMD nemusí přinést očekávaný efekt. Léčbu je nutné individualizovat podle rizika: u vysoce aktivní RS je vhodné pokračovat s léčbou vysoce účinnými DMD, u pacientů se stabilizovanou chorobou (po několik let) je možné zvážit de-eskalaci léčby.
  3. U mladých pacientů s vysokou aktivitou RS doporučují autoři včas zvolit vysoce účinné DMD.

Ve všech třech bodech je nutné pacienta informovat o možných rizicích volby.

Zdroj: MT

Doporučené