Ženy s roztroušenou sklerózou a gravidita

Těhotenství u pacientek s roztroušenou sklerózou

V úvodní přednášce celého bloku vysvětlila MUDr. Petra Hanulíková (Ústav pro péči o matku a dítě, Praha-Podolí, Lékařská fakulta v Plzni, Karlova univerzita) zásady přípravy ženy před těhotenstvím, péči v průběhu gravidity, porodu a v šestinedělí, případně při kojení.

Roztroušená skleróza (RS) je nejčastěji diagnostikována u mladých žen v reprodukčním věku, z nichž si většina přeje být matkou. „Pohled na graviditu nemocných žen se za posledních patnáct let dramaticky změnil,“ prohlásila doktorka Hanulíková. V současnosti RS již není důvodem k ukončení gravidity, protože nezhorší prognózu onemocnění.

V literatuře lze najít práce již z konce 20. století, které sledovaly průběh RS v graviditě a po ní. Například studie s 254 ženami (Confavreux C, et al. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998; 339: 285‒291) prokázala, že v průběhu těhotenství byl statisticky významně snížen počet relapsů, ale k nárůstu došlo v prvních třech měsících po porodu, zejména u žen, jejichž onemocnění před těhotenstvím vykazovalo vyšší aktivitu.

Průkopnickou na tomto poli byla první prospektivní studie PRIMS (Vukusic S, et al. Pregnancy and multiple sclerosis [the PRIMS study]: clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004; 127: 1353‒1360), která potvrdila výsledky Christiana Confavreuxe. Sledování Sandra Vukusic uzavřela: Vznik relapsu není ovlivněn způsobem porodu, podáním epidurální analgezie ani délkou kojení, přičemž u 87–97 % těhotných byla diagnostikována relabující-remitující RS (RR-RS).

Patricia K. Coyle podrobně popsala management opatření kolem gravidity žen s RS v roce 2016 (Management of women with multiple sclerosis through pregnancy and after childbirth. Ther Adv Neurol Disord 2016; 9: 198–210).

Alessandro Finkelsztejn s kolegy uveřejnil v roce 2011 výsledky robustní metaanalýzy 22 studií, v nichž bylo sledováno 13 144 žen s RS, která prokázala, že u nich není zvýšené riziko komplikací v těhotenství či u novorozenců. Porod byl veden operativně v 21,4 % (95% CI 11,20–36,90) se značnými regionálními rozdíly. Riziko předčasného porodu činilo 10,20 % (95% CI 8,10–12,90), nízkou porodní hmotnost mělo 5,7 % novorozenců (95% CI 4,2–7,8) a kojeno bylo 54,5 % (95% CI 38,1–70,0). Tyto výsledky jsou obvyklé v běžné populaci (Finkelsztejn A, et al. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and meta-analysis of the literature. BJOG 2011; 118: 790‒797).

Velmi recentní Fragosova práce je uzavřena konstatováním, že choroba, která byla dříve důvodem nemít děti, je nyní chorobou potenciálně ovlivnitelnou. Velmi podrobně jsou v ní rozebrány všechny okolnosti těhotenství, rizika (včetně vakcinace) a zhodnoceny klinické výsledky se závěrem, že těhotenství nezhoršuje průběh RS, je však pozorován vyšší procento císařských řezů. Při asistované reprodukci mají dostat přednost ve stimulačních cyklech GnRH antagonisté, je tu přítomno riziko zvýšení aktivity RS (Fragoso YD, et al. Practical evidence-based recommendations for patients with multiple sclerosis who want to have children. Neurol Ther 2018; 7: 207‒232).

*Doporučené postupy v ČR

Česká gynekologická a porodnická společnost vypracovala doporučený postup Roztroušená skleróza a těhotenství, který byl uveřejněn v časopise Česká gynekologie 4/2018. V recenzním řízení jsou tři články, které vznikly díky spolupráci autorů z neurologie, imunologie, gynekologie a odborníků z oblasti reprodukční medicíny a které vyjdou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

*Roztroušená skleróza a těhotenství v českých podmínkách

Dále se doktorka Hanulíková věnovala praktickým otázkám, které řeší jak neurologové, tak gynekologové v denní praxi při péči o budoucí těhotné, těhotné i ženy po porodu.

**Plánování těhotenství

Před otěhotněním by měla proběhnout individuální konzultace s ošetřujícím neurologem i gynekologem. Těhotenství je třeba plánovat do období klinické stabilizace onemocnění, přičemž léčbu RS řídí neurolog a gynekolog zase praktické okolnosti načasování koncepce, respektive antikoncepci.

**Před otěhotněním

Roztroušená skleróza není příčinou poruchy plodnosti, ale její negativní vliv na řadu reprodukčních procesů lze předpokládat. Důležité je, že RS neovlivňuje vývoj plodu či schopnost ženy plod donosit.

Možné poruchy u pacientek s RS:

• neuro-imuno-endokrinní interakce na buněčné a molekulární úrovni,
• dysfunkce hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy projevující se poruchami cyklu,
• snížené libido, dyspareunie, anorgasmie,
• autoimunita, předčasné ovariální selhání (6–8 % žen s RS má poruchu funkce štítné žlázy).

Možné poruchy u pacientů s RS*:

• snížené libido,
• erektilní dysfunkce,
• anejakulace,
• retrográdní ejakulace.

*Longitudinální studie sledující hodnoty spermiogramu u mužů s RS nebyla provedena

(Cavalla 2006, Coyle 2016, Amato 2015).

**Riziko přenosu na další generaci

Z etiologického hlediska nelze zcela vyloučit genetické predispozice, avšak vliv okolí hraje značnou roli. Riziko „přenosu“ nelze předpovědět. Obecně je výše rizika onemocnění RS v populaci 0,13 %, je-li nemocný jeden rodič, pak riziko činí 3 (5) %. Při onemocnění obou rodičů nebo při onemocnění monozygotického dvojčete dosahuje riziko až 30 % (Coyle, et al., 2016; Bove, et al., 2014).

**Antikoncepce

Pacientky mají stejné možnosti výběru antikoncepce (a stejné kontraindikace) jako ostatní ženy. Většina přípravků antikoncepce je pro pacientky s RS bezpečná (kombinované přípravky, nitroděložní tělíska).

Pozor na trombofilní stavy (také) u pacientek s RS! K nim, kromě dalších okolností, patří i imobilita. Proto je hormonální antikoncepce u imobilních pacientek vzhledem ke zvýšenému riziku hluboké žilní trombózy a tromboembolismu kontraindikována! (Houtchens MK, et al. Mult Scler 2017).

**Metody umělého oplodnění

Některé metody asistované reprodukce mohou zvyšovat riziko vzplanutí aktivity RS. Jde především o hormonální přípravu před mimotělním oplodněním, konkrétně o ovariální stimulaci a o manipulaci s hypotalamo-hypofyzární osou.

Za další příčiny zvýšené aktivity onemocnění RS při metodách in vitro fertilizace (IVF) lze považovat dočasné přerušení léčby RS, stres, změny imunity ve prospěch zánětu při hormonální terapii.

Ke zhoršení onemocnění může dojít zejména při neúspěchu IVF a při užití GnRH antagonistů, které mohou přímo stimulovat imunitní systém, a tím zvyšovat riziko relapsu onemocnění. Rizikem je podávání významně vyšší dávky gonadotropinů, stimulace trvá déle a dochází k výrazně většímu kolísání koncentrací gonadotropinů a kortikosteroidů během stimulace. Lze však použít GnRH antagonisty v rámci tzv. krátkého protokolu (Hellwig 2013).

**Péče v těhotenství

Těhotenství představuje období imunotolerance, které je navozeno zejména zvýšením koncentrace estrogenů a ve změnách v imunitní odpovědi. Roztroušená skleróza nemá zásadní negativní vliv na průběh a výsledek těhotenství. Stabilizované těhotné sleduje gynekolog jako zdravé těhotné: do 36. týdne v intervalu čtyř týdnů, po 36. týdnu po jednom týdnu.

Těhotné necháváme bez terapie, doporučujeme pouze vitamin D a případně multivitaminové přípravky. Terapii RS v graviditě vždy vede neurolog (Unzeitig V, et al. Čes Gynekol 2015; Ľubušký M, et al. Čes Gynekol 2013).

*Vedení porodu

Porod může proběhnout podle rozhodnutí porodníka, bez speciálních opatření. U stabilizovaných těhotných není RS indikací k provedení císařského řezu. Existuje mírně zvýšené riziko protrahované druhé doby porodní a nutnosti vaginální extrakční operace. Rodičce lze podat běžně užívané léky a použití epidurální analgezie u porodu či různého typu svodné (epidurální, spinální) anestezie u císařského řezu není spojeno se zvýšením aktivity choroby.

Prudký pokles estrogenů po porodu zvyšuje riziko relapsu. Pravděpodobnost ataky po porodu závisí na aktivitě choroby před těhotenstvím a během něj.

*Šestinedělí a kojení

Šestinedělí zpravidla proběhne bez zvláštností, délka hospitalizace se neliší od běžné populace. Kojení je bezpečné pro většinu pacientek; jeho vhodnost a délku posuzuje neurolog podle stabilizace onemocnění před těhotenstvím, podle výskytu atak v těhotenství, podle aktuálního klinického stavu a vyšetření magnetickou rezonancí (MR) po porodu. Po dobu kojení bývají nemocné bez terapie a ke své dlouhodobé léčbě se vracejí po jeho ukončení (nejčastěji do šesti měsíců po porodu).

*Take home messages

Závěrem doktorka Hanulíková shrnula: „Stále platí, že dvě třetiny nově diagnostikovaných jsou ženy v reprodukčním věku. Těhotenství u stabilizovaných pacientek nezhorší průběh RS a choroba nemá vliv na průběh a výsledek těhotenství. Celkové perinatální výsledky jsou srovnatelné s běžnou populací,“ ujistila posluchače.

K aktuálnějším doporučením pak doktorka Hanulíková přiřadila výhody plánování těhotenství, stále se zlepšující terapii i v graviditě. Oporu mohou gynekologové hledat v Doporučených postupech ČGPS, kde jsou zakotveny screening tyreopatií a podávání vitaminů. Prenatální péče a vedení porodu se neliší od běžné populace. U stabilizovaných pacientek je použití epidurální analgezie či kojení doporučeno.

Gravidita je pro stabilizované pacientky s RR-RS bezpečná a těhotných s tímto onemocněním není třeba se obávat.

Podle prezentace MUDr. Petry Hanulíkové redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Léčba roztroušené sklerózy v souvislosti s plánováním těhotenství a s laktací

Po pohledu gynekoložky na přípravu ženy s RS na těhotenství, porod a šestinedělí prezentoval MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., (MS Centrum při neurologické klinice FN Ostrava-Poruba) přístup neurologa pečujícího o pacientku, která si přeje otěhotnět, otěhotní a porodí, a to především s ohledem na léčbu jednotlivými přípravky.

*Management výběru vhodného léku

Většinu diagnostikovaných pacientů s RS tvoří ženy v reprodukčním věku. Proto je nutné otevřít diskusi o otázkách případné budoucí gravidity již při prvním vyšetření v RS centru. Při výběru vhodného léku první linie nutno vzít v úvahu řadu věcí – preferenci pacientky, životní styl, zaměstnání, rodinnou situaci apod. Pacientka musí být poučena, aby plánování gravidity vždy konzultovala s ošetřujícím lékařem v RS centru. Pokud žena graviditu aktuálně neplánuje, je třeba dodržovat pravidla účinné antikoncepce.

*Interferony beta

**Gravidita

Poločasy přítomnosti interferonů beta (IFN) čítají hodiny až desítky hodin po podání. V současnosti jsou poměrně rozsáhlé zkušenosti s expozicí v prvním trimestru gravidity [1], které nenaznačují zvýšení teratogenního nebo abortivního rizika nebo rizika porodu císařským řezem [2]. Některé studie poukazují na sníženou porodní hmotnost a délku novorozenců, případně častější předčasné porody [3]. Zkušenosti z dalších fází gravidity jsou limitované, nebyl však zaznamenán škodlivý vliv na průběh gravidity [4].

Je akceptovatelné ponechat pacientku na terapii IFN, dokud není potvrzena gravidita.

**Laktace

Dosavadní zkušenosti jsou minimální. Byla publikována malá studie sledování šesti kojících matek, která prokázala přechod minimálního množství IFN do mateřského mléka – relative infant dose (RID) pro IFN je 0,0006 % [5]. U této malé skupiny kojenců, jejichž matky byly léčeny IFN, nebyly zaznamenány nežádoucí účinky. Interferony beta mají velkou molekulovou hmotnost, vážou se na T lymfocyty a jsou distribuovány mimo plazmu.

Pokud je pacientka klinicky i radiologicky stabilizovaná a preferuje i po šesti měsících laktace v ní pokračovat, je možno zvážit znovuzahájení léčby IFN po vysvětlení všech rizik a se souhlasem matky v laktaci pokračovat.

Zdroj:

[1] Thöne J, Thiel S, Gold R, et al. Treatment of multiple sclerosis during pregnancy – safety considerations. Expert Opinion Drug Safety 2017; 16: 523‒534.

[2] Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 2012; 79: 1130‒1135.

[3] Patti F, Cavallaro T, Lo Fermo S, et al. Is in utero early exposure to interferon beta a risk factor for pregnancy outcomes in multiple sclerosis? J Neurol 2008; 255: 1250‒1253.

[4] Sandberg-Wollheim M, Alteri E, Moraga MS, et al. Pregnancy outcomes in multiple sclerosis following subcutaneous interferon beta-1a therapy. Mult Scler 2011; 17: 423‒430.

[5] Hale TW, Siddiqui AA, Baker TE. Transffer on interferon beta-1a into human breastmilk. Breastfeeding Med: Official J Acad Breastfeeding Med 2012; 7: 123‒125.

*Glatiramer acetát

**Gravidita

Po podání glatiramer acetátu (GA) léčivý přípravek v místě vpichu rychle hydrolyzuje na jednotlivé aminokyseliny a není tak detekovatelná měřitelná sérová koncentrace [1]. GA neprostupuje přes placentární bariéru [2]. Existují již poměrně rozsáhlé zkušenosti s expozicí GA v prvním trimestru gravidity [3], které nereferují zvýšené riziko pro průběh gravidity oproti populaci zdravých žen. Zkušenosti s expozicí GA v dalších fázích gravidity jsou sice menší, ale také nepřinášejí zprávy o vyšším riziku pro průběh gravidity a další vývoj plodu.

Považujeme za obecně akceptovatelné ponechat pacientku na terapii GA až do doby, než je potvrzena gravidita. Podávání v průběhu již známé gravidity je možné, pokud je onemocnění matky aktivní a lze předpokládat po porodu jeho exacerbaci.

**Laktace

Glatiramer acetát má velkou molekulovou hmotnost (4 700‒13 000 Da), a tím je jeho přenos do mateřského mléka nepravděpodobný. Po perorálním užití je depolymerizován na jednotlivé aminokyseliny, a tudíž je pro kojence ztracena jeho biologická dostupnost.

Pokud je pacientka klinicky i radiologicky stabilizovaná a preferuje i po šesti měsících laktace v ní pokračovat, je možno zvážit znovuzahájení léčby GA po vysvětlení všech rizik a se souhlasem matky v laktaci pokračovat.

Zdroj:

[1] Ziemssen T, Neuhaus O, Hohlfeld R. Risk-benefit assessment of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Drug Safety 2001; 24: 979‒990.

[2] Cree B. Update on reproductive safety of current and emerging disease modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19: 835‒843.

[3] Thöne J, Thiel S, Gold R, et al. Treatment of multiple sclerosis during pregnancy – safety considerations. Expert Opinion Drug Safety 2017; 16: 523‒534.

*Teriflunomid

**Gravidita

Jde o léčivo s dlouhým biologickým poločasem; u některých lidí může být zjištěna detekovatelná sérová koncentrace až dva roky od poslední dávky [1]. Z dosud velmi omezených dat lidských gravidit nebyly zaznamenány vývojové vady plodu ani u živě narozených ani u elektivních abortů [2]. Pro dosud nedostatečná data u lidí a jasně prokázaný teratogenní efekt u zvířat je teruflunomid v graviditě aktuálně kontraindikován.

Pokud chtějí léčené teriflunomidem otěhotnět, je třeba doporučit eliminační kúru cholestyraminem nebo aktivním uhlím, dokud sérová koncentrace teriflunomidu nepoklesne alespoň pod 0,02 μg/ml.

**Laktace

Teriflunomid je malá molekula s velmi pravděpodobným průnikem do mateřského mléka.

Laktace je u pacientek léčených teriflunomidem kontraindikována.

Zdroj:

[1] Langer-Gould AM. The pill times 2: what every woman with multiple sclerosis should know. Neurology 2014; 82: 654‒655.

[2] Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomid during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther 2014; 3: 133‒138.

*Dimetylfumarát

**Gravidita

Dimetylfumarát (DMF) je malá molekula s vysokou biologickou dostupností po perorálním podání a s krátkým biologickým poločasem (1 hodina) [1]. Ve studiích na zvířatech byla pozorována nižší porodní hmotnost, opožděná osifikace a zvýšené riziko spontánního abortu, ale pouze po velmi vysokých dávkách DMF. Data o lidských graviditách jsou dosud omezená, byly však zaznamenány vývojové vady plodu i spontánní aborty, avšak riziko fetálních abnormit nebylo považováno za zvýšené oproti běžné populaci [2,3].

S ohledem na informace v Souhrnu údajů o přípravku by měly ženy ukončit léčbu DMF před plánovaným otěhotněním (ukončit léčbu DMF při přerušení antikoncepce).

**Laktace

Dimetylfumarát je malá molekula s velmi pravděpodobným průnikem do mateřského mléka.

Obecné doporučení: Laktaci u pacientek léčených DMF nelze doporučit.

Zdroj:

[1] EMA. Tecfidera (dimethyl fumarate) – EPAR summary of product characteristics 2014. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002514/WC500162069.pdf

[2] Gold R, Phillips JT, Havrdova E, et al. Delayed-release dimethyl fumarate and pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. Neurol Ther 2015; 4: 93‒104.

[3] Li J, Fox R, Phillip S, et al. Delayed-release dimethyl fumarate and pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience (P608). 31st Congress of the European Comittee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; Barcelona, Spain 2015.

*Fingolimod

**Gravidita

Fingolimod přestupuje placentární bariéru a specificky moduluje S-1-P receptor na mnoha fetálních tkáních účastnících se angiogeneze, kardiogeneze a neurogeneze. U lidských gravidit byly popsány vývojové vady plodu, které ale svou četností v populaci 578 gravidit s expozicí fingolimodu během prvního trimestru nepřevyšovaly běžný výskyt [1], potenciál slabého teratogenu však u fingolimodu nelze vyloučit.

U pacientek užívajících fingolimod aktuálně nelze doporučit otěhotnění. Pacientky, které plánují graviditu, by měly přerušit léčbu fingolimodem alespoň dva měsíce před plánovaným otěhotněním (před ukončením užívání antikoncepce).

**Laktace

Ve studiích na zvířatech byl fingolimod vylučován do mateřského mléka v koncentracích 2–3× vyšších než v mateřském séru. Míra exkrece do lidského mateřského mléka není známa, ale je pravděpodobná [2].

U pacientek léčených fingolimodem aktuálně nelze laktaci doporučit.

Zdroj:

[1] Thöne J, Thiel S, Gold R, et al. Treatment of multiple sclerosis during pregnancy – safety considerations. Expert Opinion Drug Safety 2017; 16: 523‒534.

[2] EMA. Gilenya (fingolimod) – EPAR summary of product characteristics 2015. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002202/WC500104528.pdf

*Kladribin – gravidita a laktace

Data ze studií na zvířatech prokazují teratogenicitu, embryotoxicitu, fytotoxicitu i zvýšený počet spontánních abortů. Rizika pro lidský plod byla také prokázána. Dosud neexistují data o vylučování kladribinu do lidského mateřského mléka, exkreci je ale nutno předpokládat.

Těhotenství u pacientek užívajících kladribin nelze doporučit. Pacientky by měly užívat efektivní antikoncepci po dobu léčby kladribinem a alespoň šest měsíců od poslední dávky. Laktaci u pacientek léčených kladribinem nelze doporučit.

Zdroj: EMA. Mavenclad (cladribin) – EPAR summary of product characteristics 2015. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004230/WC500234561.pdf

*Natalizumab

**Gravidita

Data z Tysabri PregnancyExposure Registry ukazují na možnost zvýšeného rizika teratogenicity nebo spontánních abortů. Pozorované kongenitální anomálie však byly různé a neměly žádný typický vzorec. Další observační studie však neukazují zvýšené riziko kongenitálních anomálií nebo spontánních abortů. Optimální zahájení terapie je ve fázi klinicky izolovaného syndromu (CIS) [1‒3].

Aktuálně je většinou doporučeno přerušit léčbu natalizumabem až při potvrzení gravidity. Jde-li o vysoce aktivní průběh nemoci, případně panuje-li velká obava z rebound fenoménu po přerušení léčby natalizumabem, nebo dojde-li po původním přerušení léčby natalizumabem k dalšímu relapsu, je možno zvážit podávání natalizumabu po celou dobu gravidity, v těchto případech je však nutno aktivně pátrat po možných hematologických abnormitách novorozenců (zejména trombocytopenii) [4‒6].

**Laktace

Natalizumab je vylučován do lidského mateřského mléka.

Laktaci u pacientek léčených natalizumabem nelze doporučit. Pokud pacientka přesto na laktaci při léčbě natalizumabem trvá, je nutno u dítěte monitorovat případný rozvoj hematologických abnormit.

Zdroj:

[1] Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. Mult Scler 2011; 17: 958‒963.

[2] Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R, et al. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Mult Scler 2015; 21: 198‒205.

[3] Portaccio E. Pregnancy outcomes and disease activity after exposure to natalizumab in patients with multiple sclerosis. ECTRIMS Online Lib 2014; 11: 64544.

[4] Ciron J, Hautecoeur P, Mathis S, et al. Natalizumab throughout pregnancy: risk of low platelet count in the newborn at delivery. Rev Neurol (Paris) 2016; 172: 165‒166.

[5] Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, et al. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurology 2014; 71: 891‒895.

[6] Thöne J, Thiel S, Gold R, et al. Treatment of multiple sclerosis during pregnancy – safety considerations. Expert Opinion Drug Safety 2017; 16: 523‒534.

*Alemtuzumab – gravidita a laktace

Alemtuzumab je zcela eliminován z organismu po 30 dnech [1]. Ve studiích na zvířatech byla zaznamenána lehce vyšší potratovost. Tuto stále nelze vyloučit i v lidské populaci. Na průběh gravidity mohou mít negativní vliv i pozdní nežádoucí účinky alemtuzumabu, zejména rozvoj autoimunitního onemocnění štítné žlázy u pacientky – matky. Protilátky proti receptoru TSH mohou přestupovat placentární bariéru a mohou být příčinou tranzientní neonatální Gravesovy nemoci.

V souvislosti s obvyklým dávkovacím schématem alemtuzumabu ve dvou cyklech je vhodné graviditu plánovat až čtyři měsíce po ukončení druhého cyklu. Laktace není doporučena během léčby a po čtyři měsíce po poslední dávce alemtuzumabu [1,2].

Zdroj:

[1] EMA. Lemtrada (alemtuzumab) – EPAR summary of product characteristics 2015. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003718/WC500150521.pdf

[2] Thöne J, Thiel S, Gold R, et al. Treatment of multiple sclerosis during pregnancy – safety considerations. Expert Opinion Drug Safety 2017; 16: 523‒534.

*Protilátky proti B lymfocytům CD20+ – gravidita, laktace

Ve studiích na zvířatech ani u pozorovaných lidských gravidit po léčbě rituximabem nebylo popsáno zvýšené riziko kongenitálních anomálií [1]. Spíše je nutno vzít v úvahu mechanismus účinku léku, který deplecí B lymfocytů vede k významné imunosupresi, která by mohla mít svá rizika i pro novorozené dítě. Vzhledem k riziku nového vzplanutí choroby po přerušení užívání léku a k faktu, že ve zvířecích studiích nebylo zaznamenáno zvýšené riziko kongenitálních anomálií, je možné přerušit antikoncepci za 4‒6 týdnů po poslední aplikaci léku, toto doporučení však dosud není založeno na dostatečných datech. V těchto případech je doporučeno vyšetřit populaci B lymfocytů u novorozence.

Pacientky by měly ještě 12 měsíců po poslední aplikaci léku dodržovat účinná antikoncepční opatření, laktace není doporučena (u opic prokázán průnik látky do mateřského mléka) [2‒3].

Zdroj:

[1] Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood 2011; 117: 1499‒1506.

[2] Vaidyanathan A, McKeever K, Anand B, et al. Developmental immunotoxicology assessment of rituximab in cynomolgus monkeys. Toxico Sci: off J Soc Toxico 2011; 119: 116‒125.

[3] EMA. Ocrevus (ocrelizumab) – EPAR summary of product characteristics 2015. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004230/WC500241124.pdf

*Mitoxantron a cyklofosfamid

Oba léky jsou v graviditě kontraindikovány pro riziko kongenitálních malformací, případně genotoxicitu. Oba léky pronikají do mateřského mléka, a proto je laktace u pacientek léčených těmito léky kontraindikována.

*Azathioprin – gravidita, laktace

Azathioprin přestupuje placentární bariéru, ale plod nemá enzymatickou výbavu, která by jej dokázala metabolizovat, což jej pravděpodobně chrání před potenciálními teratogenními efekty. V lidské populaci dosud nejsou známy případy teratogenicity. Existují rozsáhlé zkušenosti s užíváním azathioprinu těhotnými ženami po transplantacích orgánů nebo v léčbě autoimunitních nemocí a nebyl prokázán případný teratogenní efekt.

Léčbu azathioprinem není nutno přerušovat před plánovanou graviditou ani během ní. Azathioprin proniká do lidského mateřského mléka, proto nelze doporučit laktaci u pacientek užívajících azathioprin.

Zdroj: Ferrero S, Esposito F, Pretta S, et al. Fetal risks related to the treatment of multiple sclerosis during pregnancy and breastfeeding. Expert Rev Neurother 2006; 6: 1823‒1831.

*Glukokortikoidy

**Gravidita

Podání metylprednisolonu při relapsu se jeví být bezpečné u pacientek v druhém a třetím trimestru gravidity [1]; obvykle podáváme nižší dávky (1‒2 g i.v.) rozdělené do jednotlivých nižších dávek. V prvním trimestru mohou glukokortikoidy negativně zasahovat do organogeneze plodu. Dlouhodobě podávané glukokortikoidy i v perorální formě včetně tzv. tapperů po i.v. podaném metylprednisolonu pro ataku nejsou v graviditě doporučovány kvůli riziku gestačního diabetu, hypertenze, retence natria, edémů a osteoporózy [2].

**Laktace

Metylprednisolon přechází do mléka a RID činí 0,4–3 %. Koncentrace v mléku jsou velmi nízké. Plně kojené dítě pak dostane dávku, která je nižší než jeho vlastní denní produkce kortizolu. Pokud chceme úplně eliminovat expozici kojence metylprednisolonu, je vhodné odložit další kojení o čtyři hodiny po infuzi [3].

Zdroj:

[1] Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, et al. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 2005; 12: 939–946.

[2] Ferrero S, Esposito F, Pretta S, et al. Fetal risks related to the treatment of multiple sclerosis during pregnancy and breastfeeding. Expert Rev Neurother 2006; 6: 1823‒1831.

[3] Boz C, Terzi M, Zengin Karahan S, et al. Safety of IV pulse methylprednisolone therapy during breastfeeding in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2018; 24: 1205‒1211.

*Souhrn

Diskuse o plánování gravidity musí začít již při první návštěvě pacientky v RS centru. Při volbě přípravku je nutné zohlednit možnou budoucí graviditu. Je nutné zvážit rizika rebound fenoménu po přerušení léčby z důvodu plánování gravidity. Laktaci lze doporučit, pokud je pacientka klinicky i radiologicky stabilní, v případě projevu aktivity nemoci je zpravidla třeba laktaci ukončit a zahájit odpovídající léčbu.

Podle prezentace MUDr. Pavla Hradílka redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Těhotenství a roztroušená skleróza

Závěrečnou souhrnnou prezentaci v bloku týkajícím se gravidity přednesla MUDr. Eva Meluzínová (Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol).

„V Česku žije 15 000–17 000 pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), z toho je 10 000–11 000 žen. Dnes už víme, že RS neovlivňuje fertilitu, nezvyšuje počet spontánních potratů nebo kongenitálních malformací,“ uvedla doktorka Meluzínová. Těhotenství je obdobím vystupňované imunotolerance; bez imunotolerance by došlo k potratu, protože plod je vybaven antigeny otce, které jsou pro matku cizí.

Už sama seminální tekutina obsahuje imunomodulační substance k potlačení cytotoxických funkcí makrofágů v oblasti děložního hrdla a k potlačení cytotoxické aktivity uterinních NK buněk, cytotoxických CD8+ T lymfocytů a Th1 lymfocytů, což umožní implantaci oplozeného vajíčka.

Pokles aktivity choroby o ≥ 70 % je přítomen zejména ve 2. a 3. trimestru, což v těhotenství navozuje remisi onemocnění. Preimplantační faktor (PIF) je peptid secernovaný zprvu embryem, později placentou. PIF aktivuje Th2 a Treg lymfocyty a navozuje pokles počtu prozánětlivých Th1 a Th17 lymfocytů.

Choriogonadotropin potlačuje tvorbu prozánětlivého interferonu gama ve prospěch protizánětlivého interleukinu 10. Estriol je hydroxylovaný metabolit estradiolu [1,2]. Imunomodulační vliv estriolu v graviditě spočívá v podpoře sekrece protizánětlivých cytokinů (Th2, Treg, IL-4, IL-10, IL-13, TGFß). Pokud nedojde k shiftu od produkce prozánětlivých cytokinů (Th1, Th17, IL-2, IL-12, INFγ, IL-8), pak hrozí riziko potratu [1,2]. Po porodu dojde k prudkému poklesu těhotenských hormonů, zejména estriolu, přičemž stoupá koncentrace prolaktinu.

Podle práce, která sledovala vliv laktace 32 žen na průběh RS [3], laktační amenorea snížila riziko relapsu. Podle další práce 31 žen (38,3 %), které nekojily plně déle než dva měsíce, prodělalo relaps během šesti měsíců po porodu, zatímco 29 žen (24,2 %), které kojily plně déle než dva měsíce, relaps neprodělaly [4]. Rozsáhlá retrospektivní studie v Itálii (z 21 MS center) prokazuje, že vznik relapsu po porodu závisel na aktivitě choroby před graviditou a během ní a nezávisel na laktaci [5].

*Příprava na graviditu

V současnosti je dostatek informací o tom, že plánování mateřství pomocí hormonální antikoncepce je bezpečné a žádoucí. Graviditu je nutné plánovat na období klinické i subklinické stabilizace (podle MR) v posledním roce před početím.

Plánování gravidity je nutné s ohledem na riziko přenosu choroby na další generaci. U roztroušené sklerózy se dispozice dědí na základě polygenní dědičnosti, kde hrají úlohu nejen genetické dispozice, ale také vliv prostředí.

Rizika dědičnosti:

• monozygotická dvojčata: 25 %
• dizygotická dvojčata: 5 %
• jeden z rodičů RS: 2‒4 %
• příbuzný 2. stupně: 1 %
• riziko RS v populaci: 0,1–0,2 %

**Příprava před početím

U pacientek s RS je nutná úprava životosprávy ve smyslu dostatku spánku a zákazu konzumace alkoholu. Vhodná je kontrola hormonů štítné žlázy a podávání vitaminu D (2 000–3 000 IU). Je totiž známo, že je vyšší riziko vzniku RS u dětí, jejichž matky měly v graviditě nízkou koncentraci vitaminu D v séru. Vitamin D pravděpodobně také ovlivňuje aktivitu RS.

**Gravidita, RS a štítná žláza

U nemocných s RS se vyskytuje častěji autoimunitní tyreoiditida, a to ve 4–22 % u nemocných v porovnání s 12 % ve zdravé populaci. Nízká koncentrace tyroxinu matky má negativní vliv na vývoj nervové soustavy plodu do 12. týdne. Proto je nutné provést screening (TSH, T4 a anti-TPO) v prvním trimestru gravidity a za tři měsíce po porodu.

**Gravidita a vitamin D

Vitamin D není teratogenní, ale při vysoké koncentraci a současné hyperkalcémii stoupá riziko teratogenicity. Proto je vhodné kontrolovat koncentraci vitaminu D v séru, která by se měla pohybovat mezi 100–150 nmol/l při současné kontrole koncentrace vápníku v séru.

**Plánování těhotenství

V plánování gravidity je vhodné využít spolehlivých metod pomocí hormonální antikoncepce (HAK), pokud nejsou přítomny kontraindikace užívání HAK. Cílem je plánovat koncepci do období klinické a subklinické stabilizace (podle MR) v posledním roce před chystaným početím. Zásadní je včasné přerušení medikace s teratogenním účinkem.

*Léčba relapsu během gravidity

Metylprednisolon prostupuje placentární bariérou, ale je syncytiotrofoblastem konvertován na méně aktivní formu. Konečná fetální koncentrace představuje přibližně 10% koncentraci mateřského séra. Při podání metylprednisolonu během 1. trimestru gravidity je zvýšené riziko vzniku vývojových anomálií (obličejový rozštěp, mikrocefalie, růstová retardace). I v 2. a 3. trimestru podáváme redukovanou dávku (125–250 mg metylprednisolonu i.v. do celkové dávky 1 500 mg). Alternativou je podání IVIG (intravenózních imunoglobulinů v dávce 3× 10 g) [7].

*Porod u pacientek s RS

Stejně jako u zdravých žen má u pacientek s RS přednost spontánní porod. U nemocných s RS neexistuje kontraindikace epidurální anestezie. Je známo, že způsob vedení porodu neovlivní další vývoj RS, na druhou stanu je nutné připustit, že komplikace v druhé době porodní vedou k častější vaginální extrakční operaci.

*Léčba po porodu

Při vyšší aktivitě choroby před otěhotněním a/nebo během gravidity se nedoporučuje kojení, ale přednost má časný návrat k původní terapii. Při stabilizaci RS v posledním roce před otěhotněním a během gravidity (MR i klinické) je preferována plná laktace po dobu maximálně šesti měsíců.

*Léčba relapsu během laktace

Pokud se jedná o těžký relaps, pak je nutné laktaci ukončit a přejít na původní léčbu a současně podat metylprednisolon podle běžných dávkovacích schémat.

Při lehkém relapsu lze laktaci ukončovat zvolna a sladit kojení s podáváním metylprednisolonu s ohledem na jeho čtyřhodinový poločas.

*Take home message

Závěrem doktorka Eva Meluzínová shrnula, že je nutné plánovat graviditu podle klinických nálezů a MR na období stabilizace RS, přičemž je klíčové včasné ukončení podávání léků s teratogenním rizikem. Je nutné sledování TSH, T4 a TPO v prvním trimestru a za tři měsíce po porodu, stejně jako sledování koncentrace vitaminu D a vápníku.

Onemocnění RS je většinou stabilizováno během gravidity v důsledku příznivého vlivu ustálené koncentrace estrogenů, choriongonadotropinu a PIF. Po porodu hrozí riziko vyšší aktivity choroby v důsledku stresu, poklesu koncentrace estrogenů a narůstající koncentrace prolaktinu. Je nutné zorganizovat časnou kontrolu klinického stavu a MR. U stabilizovaných pacientek je vhodné umožnit plnou laktaci maximálně po dobu 4‒6 měsíců, pak je doporučen návrat k původní léčbě.

Podle prezentace MUDr. Evy Meluzínové redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Zdroj:

[1] Piccinni MP. T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. Reprod Biomed Online 2007; 13: 840‒844.

[2] Krejsek J. Roztroušená skleróza mozkomíšní, těhotenství, mateřství a kojení, v tisku 2018.

[3] Gould AL, et al. Exclusive Breastfeeding and the Risk of Postpartum Relapses in Women with Multiple Sclerosis. Ärch Neurol 2009; 66: 958‒963.

[4] Hellwig K, et al. Exclusive Breastfeeding and the Effect on Postpartum Multiple Sclerosis Relapses. JAMA Neurol 2015; 72: 1132‒1138. Erratum in: JAMA Neurol. 2016; 73: 481.

[5] Portaccio E, et al. MS Study Group of the Italian Neurological Society. Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology 2011; 77: 145‒150.

[6] Houtchens M. Multiple sclerosis and pregnancy: family planning, contraception, conception and relapse management. ECTRIMS 2015, teaching course.

[7] Hellwig K. ECTRIMS 2015, pregnancy workshop.

Zdroj: MT