Konference se konala v kongresovém centru City Cube Berlin ve dnech 10.–12. října.
I přes nádherné babí léto, které lákalo k procházkám po německé metropoli, byly přednáškové sály zcela plné. Roztroušená skleróza je modelem onemocnění, jehož vývoj poznání je nutné sledovat v denní periodicitě. Tak často jsou totiž publikovány novinky z výzkumu a z vývoje nových léčebných modalit. I doporučené postupy, které byly uveřejněny loni na ECTRIMS 20017 v Paříži, se zdají z dnešního pohledu jako out to date.
Uvítací blok prezentací předznamenal, co bude nejčastěji diskutovanou otázkou letošní výroční konference European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2018). Do většiny obvyklých témat, jako jsou léčba, management rizika, biomarkery, genetika, diagnostická kritéria, typy roztroušené sklerózy (RS) a další tradiční oblasti, se letos promítalo hledisko významu značného množství dat, která ale v současnosti není snadné a v mnoha případech ani možné správně interpretovat. V době digitální a robotické medicíny jsou k dispozici informace z registrů, a to nejen pacientských, ale i genomických, fenomických, radiomických, proteomických. Etiologii i patogenezi RS zkoumá systémová biologie, epigenetika, transktriptomika, proteomika, buněčná metabolomika. Objasňují se mechanismy vlivu mikrobiomu, viriomu, expozomu na vznik a průběh onemocnění. Otázkou je, zda budeme umět někdy tato data přečíst a postavit z nich prakticky využitelné informace.
Je EMB stále „in“?
Základy moderní medicíny se opírají o vědecké důkazy – evidenci – získané z klinických studií, proti nimž stojí data z reálné praxe, která nejsou vždy v souladu s výsledky velkých klinických studií. Již několik let se řeší otázka, jak design studie a výběr pacientů ovlivní výsledky. Například profesorka Maria Pia Sormaniová ve své prezentaci uvedla, že výsledky studie s jednou nadějnou molekulou dopadly zcela opačně ve východní Evropě než v západní. To vedlo ve svém důsledku k tomu, že léčivý přípravek nemohl být schválen. Proč k tomuto jevu došlo, se lze jen domnívat. Možná byla kritéria progrese disability hodnocena příliš subjektivně, možná nebyli zařazováni vhodní pacienti.
Čtěte také
Rozdílný design studií je také důvodem, proč nemůžeme zcela jednoznačně porovnávat účinnost jednotlivých léčivých přípravků. V době příchodu prvních léků na trh se používala zcela jiná kritéria účinnosti, která jsou z dnešního pohledu ne zcela relevantní. Nezkoumal se vliv přípravku na atrofizaci mozku, NEDA byl neznámý pojem, progrese na EDSS byla vnímána jako důsledek relapsů. Dnes je známo, že u progresivních forem RS se stupňuje disabilita (podle EDSS) i bez přítomnosti klinických relapsů. K léčbě se dostávali pacienti s pokročilejším onemocněním, ve stadiu aktivní RS, o níž je v současnosti známo, že protizánětlivá léčba přípravky modifikujícími chorobu (DMD) není příliš účinná. Tím byly ovlivněny výsledky historických klinických studií.
Nové a vysoce účinné přípravky pro terapii RS, které statisticky významně brání progresi EDSS, jsou na trhu příliš krátce, aby jejich účinnost i bezpečnost ověřila data reálné praxe – tedy registry.
Propensity skóre a real life studie
K nejpřesvědčivějším na ECTRIMS 2018 patřily prezentace Tomáše Kalinčíka, který pracuje již mnoho let v australské MSBase, což je světový registr, do něhož přispívá 34 zemí (včetně Česka) a který v současnosti zahrnuje záznamy 62 000 pacientů. Podle Kalinčíka neexistuje dost komparativních studií (head to head) porovnávajících účinnost a bezpečnost přípravků pro terapii RS.
Statistické údaje z registrů však mohou být zatíženy hned na vstupu přítomným faktorem, který zkreslí výsledek sledování. K odstranění tohoto nedostatku se nověji používá tzv. propensity skóre, jehož aplikace vyloučí zařazení pacientů s charakteristikou ovlivňující konečný výsledek (bez ohledu na zkoumaný znak, tedy účinnost terapie) do statistického souboru ke zpracování. Zajímavé je, jak Kalinčík doložil, že zpětným zpracováním dat z klinických studií po zohlednění propensity skóre v mnoha případech dojdeme k rozdílným výsledkům.
Letošní konference ECTRIMS sice zcela neodmítla evidence‑based medicine, ale spíše upozornila, že i statistické údaje mohou být zavádějící. Jak kdysi údajně prohlásil sir Winston Churchill: „Věřím jen těm statistikám, které si sám zfalšuji.“
Guidelines 2017 – praktický pohled
V jedné z prvních prezentací konference ECTRIMS 2018 shrnul profesor Xavier Montalban (Toronto, Barcelona) praktický význam loni uveřejněných doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu RS ECTRIMS/AAN 2017, které jsou postaveny na základě dat relevantních klinických studií (silné doporučení), existujících dat (slabé doporučení) a na konsensu expertů (nejsou dostupná data). Silná doporučení v těchto guidelines však nepřevažují.
Význam revidovaných McDonaldových kritérií
Profesor Montalban vysvětlil, jak nová (revidovaná) McDonaldova kritéria z roku 2017 usnadnila diagnostiku RS tím, že zdůraznila diseminaci lézí v místě a v čase, a to i u asymptomatických lézí u pacientů s typickým klinicky izolovaným syndromem (CIS). Navíc nález oligoklonálních pásů v likvoru spolu s nálezem na MRI by měl vždy vést k diagnóze RS a okamžité léčbě v první řadě glatiramer acetátem (GA) nebo interferony (IFN). Nelze promarnit optimální terapeutické okno, které může předcházet klinickým symptomům. Je nutné vzít na vědomí, že až 50 procent atak není pacientem rozpoznáno a referováno lékaři. Hned na začátku onemocnění je důležité pátrat po faktorech, které mohou znamenat špatnou prognózu, a to jak v charakteristice pacienta, tak v klinickém obraze, na MRI a v přítomnosti biomarkerů. Volba léčivého přípravku podléhá zvažování mnoha okolností a nejdůležitější je přesvědčení pacienta o smysluplnosti terapie.
Glatiramer acetát vykazuje 25 let bezpečnosti
Bezpečnostní data vycházejí z otevřené rozšířené studie s přípravkem Copaxone, jejíž výsledky byly prezentovány na výroční konferenci ECTRIMS 2018. Tato data svědčící o dobré bezpečnosti a snášenlivosti glatiramer acetátu (GA) představují 25 let sledování od počátku původní pivotní studie s GA v léčbě remitentní‑relabující RS. Rozšířená studie nejprve zkoumala bezpečnost přípravku GA 20 mg/ml podávaného jednou denně a následně též formy GA 40 mg/ml v aplikačním režimu třikrát týdně. Pacienti, kteří se účastnili původní 36měsíční randomizované, placebem kontrolované studie v USA, měli nárok na pokračování v otevřeném rozšíření, kdy nemocní léčení GA pokračovali v léčbě, zatímco pacienti, kteří dostávali placebo, byli převedeni na GA.
Zařazením randomizované, dvojitě zaslepené fáze byl bezpečnostní profil GA hodnocen u populace pacientů s RS, kteří byli sledováni po dobu delší než 25 let. V této kohortě pacientů s RS, která byla sledována prospektivně, byl zachován bezpečnostní profil GA 20 mg denně nebo GA 40 mg třikrát týdne po dobu až 25 let a nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Nová šance pro pacienty s vysoce aktivní roztroušenou sklerózou
Perorální kladribin byl schválen k použití v EU Evropskou lékovou agenturou v srpnu 2017. Jde o první perorální přípravek s mechanismem účinku, který je označován jako selektivní imunorekonstrukční terapie (SIRT). Podává se ve dvou pulsech: v úvodním roce jedna po dobu deseti dní a v roce dva opět po dobu deseti dní. V roce tři a čtyři jsou pacienti bez terapie, přičemž je prokázáno, že efekt po tuto dobu přetrvává.
Na ECTRIMS 20018 byla představena (zejména australská) data o desetileté účinnosti perorálního kladribinu. Podle pozorování je zhruba 50 procent pacientů, kteří byli léčeni dvěma prvními pulsy (v roce jedna a dva) v klinických studiích, po deseti letech stále bez relapsu. Výhodou je, že léčba perorálním kladribinem nevyžaduje složitou monitoraci pacienta, co se týče laboratorních vyšetření.
Perorální kladribin způsobuje selektivní depleci B a T lymfocytů. Následuje rekonstrukce B a T lymfocytů s charakteristickou dynamikou v jejich jednotlivých subpopulacích. Ta je považována za příčinu dlouhodobé úpravy funkce imunitního systému.
Účinnost vs. bezpečnost
Jedním z klíčových témat ECTRIMS 2018 byla diskuse o významu a bezpečnosti úvodní agresivní léčby vysoce účinnými přípravky (alemtuzumab, natalizumab), u nichž existují jistá bezpečnostní rizika, oproti eskalační terapii, kdy se v úvodu volí injekční léky první linie a po selhání terapie v předem definovaném časovém horizontu se přistoupí k eskalaci k vysoce účinným přípravkům.
Speciální pozornost je nutné věnovat diagnostice primárně progresivní RS, protože i v ČR se stává dostupným ocrelizumab, první DMD pro PP RS. Primárně progresivní RS vyžaduje pozornost, protože k progresi disability často dochází bez klinicky zjevných relapsů, pouze se zvyšuje skóre EDSS, jak bylo na ECTRIMS 2018 opakovaně prezentováno.
Dostupnost terapie v regionu střední Evropa
Proklamace o tom, že zdravotní péče je pro všechny bezplatná, má své negativní konsekvence. Historicky přiškrcené rozpočty pro úhradu nových a účinných léčebných modalit pro závažná chronická onemocnění, aby v rozpočtu zbyly prostředky na zbytnou zdravotní péči, se ukázaly ve farmakoekonomických analýzách jako velmi pochybné politikum. Roztroušená skleróza je onemocnění, které zpravidla začíná v mladé dospělosti, postihuje jedince v produktivním věku a ženy v plodném věku. Jsou‑li tito pacienti adekvátně léčeni „drahými“ léky, pak jsou schopni pracovat, tudíž odvádějí zdravotní daň a nečerpají sociální dávky jako neléčení nemocní, jejichž onemocnění progreduje a stávají se invalidními. Českému systému trvalo desítky let, než tento fakt uznal. Ale podle prezentace profesorky Evy Kubaly Havrdové na ECTRIMS 2018, které se konalo uprostřed října v Berlíně, tyto problémy řeší celý region střední a východní Evropy.
Profesorka Eva Kubala Havrdová auditoriu představila, s jakými problémy se potýkají neurologové, kteří chtějí léčit roztroušenou sklerózu (RS) podle doporučených postupů ECTRIMS v oblasti střední a východní Evropy.
„Nemohu zasvěceně hovořit o podmínkách léčby v západní Evropě, ale protože jsem byla v oboru již v době, kdy se na trhu objevily první účinné léčivé přípravky pro roztroušenou sklerózu, mohu přiblížit přehled, jaká je situace dostupnosti léků v zemích střední a východní Evropy,“ uvedla svou prezentaci profesorka Kubala Havrdová.
Česká republika
Úhrada interferonu beta‑1b byla schválena v roce 1996 pro prvních 46 pacientů a bylo ustanoveno sedm RS center, a to nikoli z důvodu poskytování komplexní péče, ale proto, aby bylo možné regulovat preskripci. Kritéria úhrady byla velmi přísná a Česká neurologická společnost opakovaně jednala se zdravotními pojišťovnami. Léčba byla hrazena jen pacientům s vysokou aktivitou onemocnění a nikdy se nezměnila s jedinou výjimkou. Tou bylo schválení úhrady pro pacienty s klinicky izolovaným syndromem v roce 2009 (čtyři roky po schválení v EU). Pacientům je hrazena léčba, pokud u nich dojde ke dvěma atakám za jeden rok nebo třem atakám za dva roky, přičemž EDDS nepřesáhne 4,5 bodu. V prvních dvou letech bylo sledováno 150 léčených pacientů, aby se potvrdila účinnost terapie, protože české regulatorní úřady neuvěřily klinickým studiím. Naše výsledky prokázaly 67% pokles relapsů a 80% snížení počtu hospitalizací pro relaps. Po této analýze bylo možné do léčby zařadit další nemocné, uvedla profesorka Eva Kubala Havrdová.
Následně až do roku 2006 se každým rokem navyšoval počet nemocných o 18 procent a nákupy ze zdravotního pojištění probíhaly centrálně. V roce 2006 nový ministr zdravotnictví zrušil pravidla centrálního nákupu jako eventuální možnosti korupčního jednání. Tím došlo ke zpomalení navyšování počtu pacientů a každé zdravotnické zařízení si samo vyjednávalo ceny s farmaceutickými společnostmi. Dále profesorka uvedla: „V roce 2007 jsme byli obviněni z přílišného utrácení za léky pro léčbu roztroušené sklerózy. Léčivé přípravky pro roztroušenou sklerózu byly prohlášeny za neúčinné a nákladově neefektivní. To vedlo k okamžitému navázání spolupráce s Giselou Kobelt, aby byl navržen design studie k ověření nákladové efektivity léčby roztroušené sklerózy.“
Výsledky studie COMS, která byla provedena na základě dat 909 nemocných s RS ve všech stadiích stratifikovaných podle EDSS, prokázaly, že nejvyšší náklady jsou spojeny s disabilitou a nemocní s EDSS 7–9,5 stojí společnost nejvíce. Nejde jen o přímé zdravotnické výdaje, ale o výdaje na sociální péči nejen samotných nemocných, ale i jejich blízkých, kteří se o disabilní nemocné starají. Léčbou se předejde předčasnému čerpání invalidních důchodů a příspěvků na bezmocnost, zatímco pacienti, kteří jsou léčeni přípravky modifikujícími chorobu, pracují (alespoň na částečný úvazek), nečerpají sociální dávky, a navíc odvádějí zdravotní daň.1 Výsledky této studie byly uveřejněny v roce 2012 v Multiple Sclerosis Journal. Od té doby již nebyla zpochybňována nákladová efektivita léčba RS. „Všem zemím, které se s tímto problémem potýkají, radím, aby provedly totéž. Je nutné vycházet z místních dat, protože obecná data z klinických studií jsou velmi podobná jak ve východních, tak v západních zemích, ale nákladová efektivita se může v různých zemích lišit,“ řekla profesorka Kubala Havrdová.
K určitému průlomu v úhradách došlo v roce 2009, kdy byla schválena úhrada léčby nemocným s CIS, tj. pacientům, kteří měli doloženou ataku léčenou steroidy s nálezem na magnetické rezonanci a s pozitivitou oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku. „To umožnilo navíc od r. 2013 léčit nemocné do čtyř týdnů od stanovení diagnózy,“ dodala profesorka.
V současnosti již víme, že všechny léky první linie neúčinkují u každého pacienta s RS. „Zde pomohla pacientka, která nemohla být léčena interferony a glatiramer acetátem a svým příběhem sděleným v televizi završila boj o úhradu vysoce účinných léků, v tomto případě natalizumabu, v jehož SPC se uvádí indikace výskytu dvou relapsů během jednoho roku. Podobný příběh se opakoval po dvou letech, kdy výrobce alemtuzumabu čekal mnoho let na úhradu pro nemocné s vysoce aktivní roztroušenou sklerózou,“ sdělila auditoriu profesorka Eva Kubala Havrdová.
V jednání se státními institucemi jsou v poslední době značným přínosem data z českého národního registru ReMuS, který v současnosti sbírá data od všech léčených pacientů. Odhaduje se, že v ČR žije asi 20 000 nemocných s RS, z toho je 10 500 léčeno. Do července 2018 bylo nutné u 30 procent nemocných eskalovat terapii. Celkem 59 procent nemocných pracuje a jen 34 procent je v různém režimu důchodu a sociálních dávek, ale část z nich pracuje na částečný úvazek, což je dobrým argumentem pro vyjednávání úhrad léčby s oficiálními institucemi. Šest procent nemocných je na mateřské dovolené.
„I přes značné pokroky v přístupu k léčbě existují v Česku stále nedořešené problémy, kterými je například přístup k eskalační terapii, opožděný vstup nových přípravků a ztížený přístup k doprovodné terapii, jako je fyzioterapie, psychoterapie a sociální poradenství,“ upozornila profesorka Kubala Havrdová. Velmi diskutabilní je i role pacientských organizací.
Ostatní země regionu
Následně se profesorka Eva Kubala Havrdová věnovala situaci v Polsku, Rumunsku, Maďarsku, Bulharsku a na Slovensku. Nejsou však dostupné zcela relevantní epidemiologické studie z těchto zemí a mnoho statistických údajů vychází z odhadů.
Polsko se svými 38 miliony obyvatel má asi 45 000–55 000 nemocných s RS; léčeno je 12 000 z úhrad zdravotních pojišťoven a dalších 12 000 v rámci klinických studií. Situace v Polsku se velmi zlepšila v průběhu posledních tří až čtyř let. Ostatní nemocní nejsou diagnostikováni, nejsou léčeni a mnoho pacientů je na čekací listině. Léčba klinicky izolovaného syndromu není hrazena z prostředků zdravotního pojištění s výjimkou léčby akutní ataky methylprednisolonem. V Polsku stále platí přísná kritéria zařazení do léčebného programu. V první linii je léčeno 26 procent nemocných dimethyl fumarátem (market leader od 2016), interferonem beta‑1b 23 procent nemocných, glatiramer acetátem 16 procent; ve druhé linii pak fingolimodem šest procent pacientů a natalizumabem tři procenta.
V Maďarsku se situace za poslední roky také zlepšila. Žije zde 10 milionů obyvatel a asi 8 000 pacientů s RS (nižší prevalence než v ČR), z čehož má remitentní‑relabující RS 75 procent nemocných (4 344 je léčeno, z toho 23 procent v eskalaci natalizumabem, fingolimodem a alemtuzumabem). Na rozdíl od ČR je dimethyl fumarát v Maďarsku v první léčebné linii. V současnosti jsou v Maďarsku všechny schválené přípravky pro léčbu RS hrazeny ze zdravotního pojištění. Léčba klinicky izolovaného syndromu je hrazena, pokud podle nových kritérií splňuje požadavky na diagnózu remitentní‑relabující RS.
Rumunsko se svými 20 miliony obyvatel a s neznámou prevalencí RS léčí 4 300 nemocných. Terapie klinicky izolovaného syndromu je hrazena u interferonu beta a glatiramer acetátu. Eskalační terapie je hrazena v souhlase se SPC konkrétního přípravku.
Bulharsko má 7 milionů obyvatel a podle konsensu expertů je RS léčena jen v rámci nemocnic. Všechny schválené léky pro EU jsou v Bulharsku hrazeny pro 1 870 nemocných (9 procent v eskalační léčbě). V Bulharsku stále platí velmi striktní úhradová kritéria pro zahájení terapie: dva relapsy za rok a EDSS nižší než čtyři body. Pro eskalaci je nutné zaznamenat dva relapsy za dva roky při léčbě přípravky první linie. Od roku 2016 byl spuštěn sběr dat v rámci SmartMS databáze.
Také na Slovensku se za posledních několik let posunula dostupnost léčby RS. Například dimethyl fumarát je hrazen již v první linii; je jím léčena téměř polovina nemocných v první linii, v eskalační terapii je léčba hrazena 21 procentům nemocných.
Závěrem profesorka Eva Kubala Havrdová shrnula, že léčba v oblasti střední a východní Evropy není řízena vědeckými poznatky, ale nařízeními vlády a státních institucí a zdravotními pojišťovnami. Pozice pacientských organizací je slabá a s výjimkou České republiky nejsou ve střední a východní Evropě medializována a zohledňována farmakoekonomická data.
„Podle dat dvou set pacientů z našeho centra je velmi obtížné dosáhnout stavu NEDA (No Evidence of Disease Activity) u pacientů léčených přípravky první linie po dobu čtyř let. NEDA 3 a 4 dosahují méně než čtyři procenta léčených pacientů. Většina těchto pacientů, u nichž se ukáže léčba první linie jako neefektivní, by měla být převedena na přípravky eskalační léčby.“
Existuje mnoho rozdílů v přístupu k léčbě RS napříč zeměmi EU. Země s nižším hrubým národním produktem jsou znevýhodněny v přístupu pacientů k léčbě RS (poukazování na nedostatek zdrojů pro léčbu RS) a národní doporučené postupy toto znevýhodnění odrážejí. Pacientské organizace by měly být průbojnější v prosazování práv na adekvátní účinnou terapii, zohlednit by se měla data ze světových registrů.
Zdroj: Blahova Dusankova J et al. Mult Scler. 2012 May;18(5):662–668.
Dále čtěte
Zdroj: MT