Léčba diabetu 2. typu začíná hodnocením kardiovaskulárního rizika

Pokud jde o volbu farmakoterapie, je tento dokument mnohem konkrétnější než předchozí guidelines z roku 2012 a 2015. Mimo jiné klade větší důraz na hodnocení kardiovaskulárního rizika s tím, že ke snižování tohoto rizika by měla být používána antidiabetika s prokázaným kardiovaskulárním benefitem.

Výroční zasedání EASD se po pěti letech vrátilo do Berlína. Tento návrat měl ještě jeden aspekt – stejně jako v roce 2012 bylo i letos v německé metropoli představeno společné stanovisko ADA a EADS k léčbě diabetu 2. typu. I když jeho tvůrci schválně nemluví o guidelines, ale o „konsensuální zprávě“, je tento dokument považován odbornou veřejností za nejvýznamnější doporučené postupy v diabetologii. Souběžně toto stanovisko vyšlo v časopisech Diabetes Care a Diabetologia.

„Cílem léčby diabetu druhého typu je zachování kvality života a zabránění komplikacím nebo jejich oddálení,“ říká se v první větě textu se složitým názvem Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018: A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes (ADA‑EASD Consensus Report).

„S velkým množstvím dnes dostupných léků s hypoglykemizujícím účinkem se management hyperglykémie u nemocných s diabetem 2. typu stal mimořádně komplexním,“ píší v tomto konsensuálním materiálu jeho autoři. Naštěstí se nespokojují pouze s tímto tvrzením a nabízejí klinikům konkrétní vodítka, podle kterých vybírat léky pro jednotlivé pacienty. Metformin si nadále drží své postavení léku první volby. U druhého kroku po selhání monoterapie metforminem už ale nastávají významné změny. Dřívější stanoviska ADA‑EASD dávala v této klinické situaci všechny lékové skupiny téměř naroveň – u jednotlivých modalit zohledňovala pouze vliv na tělesnou hmotnost a riziko hypoglykémie. „Tento přístup by se dal shrnout ‚Nasaďte metformin, a pokud to nestačí, pak dělejte něco jiného‘,“ komentoval Silvio E. Inzucchi z Yale University School of Medicine, který se podílel na doporučeních z roku 2012 a 2015, na současných guidelines ale nepracoval. Ten dále pokračoval: „V té době nám chyběly závěry kvalitních klinických studií, na nichž by bylo možno založit rozhodování o volbě terapie. Tato mezera byla obzvláště citelná ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním. To se nyní mění, s odstupem několika málo let máme k dispozici velké množství dat, která nám umožňují pokročit směrem ke skutečně individuálnímu přístupu ke každému nemocnému.“

Už neplatí: všechny léky jsou si rovny…

Aktuální konsensus ADA‑EASD tak poprvé zahrnuje specifická doporučení ohledně farmakoterapie, založená na anamnéze a charakteristikách pacienta. Toto rozhodování stojí na přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění na podkladě aterosklerózy, srdečního selhání, postižení ledvin, rizika hypoglykémie, tělesné hmotnosti a potřeby finančně nenáročné léčby. Materiál nabízí sedm relativně podrobných algoritmů, jak léčbu řídit u jednotlivých subppopulací nemocných. První, nejrozsáhlejší z nich, se týká kardiovaskulárního rizika. Je tomu tak už jen proto, že onemocnění srdce a cév je u diabetiků hlavní příčinou úmrtí a diabetes je mnoha zpětnovazebnými mechanismy propojen snad se všemi rizikovými kardiovaskulárními faktory.

Především je ale tento posun dán novým pohledem na kardioprotektivní potenciál nových antidiabetik. Recentní doporučení již zohledňují výsledky klinických hodnocení, kde primární cílové ukazatele popisují kardiovaskulární parametry – tzv. CVOT (cardiovascular outcome trials). Tyto rozsáhlé studie byly zahájeny jako reakce na požadavek FDA, aby nová antidiabetika prokázala svou kardiovaskulární bezpečnost v randomizované studii třetí fáze. Tím americký regulační úřad prokázal obrovskou službu diabetologii a zprostředkovaně i diabetikům. Lékaři získali nejen jistotu, že své pacienty neohrožují, ale také obrovské množství validních dat, se kterými je možné dále pracovat. Díky CVOT se u několika léků podařilo prokázat nejen to, že jsou v tomto ohledu bezpečné, ale že kardiovaskulární riziko dokonce snižují.

… některá analoga GLP‑1 a některé inhibitory SGLT‑2 jsou si rovnější

„Největší změnou od minulého konsensu jsou nové důkazy o tom, že některé konkrétní inhibitory SGLT‑2 a některá konkrétní analoga GLP‑1 statisticky významně zlepšují kardiovaskulární parametry a podle hodnocení sekundárních cílových ukazatelů také zpomalují deterioraci renálních funkcí. Proto je důležitým prvním krokem zhodnotit přítomnost kardiovaskulárního onemocnění na aterosklerotickém podkladě, srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin. CVOT poskytují oporu pro používání těchto léků u nemocných, u nichž je už kardiovaskulární onemocnění vyjádřené anebo jsou ve vysokém kardiovaskulárním riziku,“ konstatuje v nových guidelines panel expertů a výslovně uvádí, že u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním na aterogenním podkladě nebo ve vysokém kardiovaskulárním riziku mají být upřednostněny agonisté GLP‑1 a inhibitory SGLT‑2, konkrétně pak ty s prokázaným kardiovaskulárním benefitem.

To se zatím týká čtyř léků. Agonista GLP‑1 liraglutid prokázal svou kardioprotektivitu ve studii LEADER. Do té vstoupilo 9 000 pacientů buď s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění, nebo s dokumentovanými kardiovaskulárními rizikovými faktory.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do vzniku „velké“ kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE), mezi něž byly počítány nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Liraglutid tento ukazatel redukoval o 13 procent. Kardiovaskulární mortalitu snížil o 22 procent a podobně snížil i celkovou mortalitu – o 15 procent.

Z této lékové skupiny se superioritu v ovlivnění kardiovaskulárních parametrů vedle liraglutidu podařilo prokázat u semaglutidu (studie SUSTAIN 6). Tento jednou týdně aplikovaný lék ve srovnání s placebem rovněž statisticky významně pozitivně ovlivnil tříbodové MACE. Naproti tomu lixisenatid doložil ve studii ELIXA pouze non‑inferioritu, stejně jako exenatid (studie EXSCEL).

U inhibitorů SGLT‑2 pak důkaz o kardiovaskulárním benefitu přinesla studie EMPA‑REG s empagliflozinem a studie CANVAS s kanagliflozinem.

Ve studii LEADER byl účinek liraglutidu symetrický směrem k celému spektru sledovaných parametrů, účinek inhibitorů SGLT‑2 je do značné míry tažen efektem na srdeční selhání. Proto jsou podle aktuálního stanoviska ADA‑EASD u nemocných se srdečním selháním doporučeny právě inhibitory SGLT‑2 s důkazem kardioprotektivity.

Podobně se klade důraz na to, aby u nemocných s chronickým postižením ledvin byly podány léky s důkazem o nefroprotektivitě. Pro nemocné se sníženými renálními funkcemi panel expertů dopručuje inhibitory SGLT‑2 s potvrzeným renoprotektivním účinkem, v případě netolerance pak agonisty GLP‑1, u nichž byl prokázán pozitivní vliv na funkvi ledvin. I tento důkaz liraglutid má, ve studii LEADER statisticky významně oproti placebu zpomaloval progresi postižení ledvin.

Nefropatie přitom patří mezi nejčastější komplikace diabetu, postihuje až 40 procent diabetiků 2. typu. Pokud se první známky renálního postižení objeví, rychle progredují, u takového pacienta se ročně ztrácí pět až deset procent funkce ledvin.

Nespoléhejme na class efekt

Podle panelu expertů je důležité, že mezi léky z jedné lékové skupiny mohou být (a také jsou) velmi významné rozdíly. Nelze tedy spoléhat na class efekt. To platí zvláště pro agonisty GLP‑1. Ty představují velmi heterogenní skupinu o různé molekulární velikosti a s velmi odlišnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

Recentní guidelines dále akcentují důraz na edukaci nemocných a změnu životního stylu. Všem nemocným mají být nabízeny edukační a podpůrné programy, které jim pomohou vyrovnat se s nároky, jež na ně onemocnění klade.

Adherence a tolerance k léčbě má být zvážena při veškerém rozhodování o medikaci. Adherence je problémem téměř u poloviny diabetiků, což vede k horší glykemické kontrole a zvýšení kardiovaskulárního rizika.

Rovněž je posílena role metabolické chirurgie. Chirurgická léčba má být nabídnuta všem nemocným s BMI nad 40 a také pacientů s BMI v rozmezí 35 až 40, u nichž se jinými metodami nepodařilo dosáhnout trvalé redukce hmotnosti a zlepšení komorbidit.

Cílovým hodnotám glykovaného hemoglobinu není v textu věnován velký prostor. Jako opodstatněný terapeutický cíl u nemocných s očekávanou délkou života přes deset let se zde uvádí hodnota 53 mmol/mol. Tento cíl lze individualizovat v závislosti na riziku nežádoucích účinků léčby (především hypoglykémie), vzestupu tělesné hmotnosti, celkové křehkosti, komorbiditách a také těhotenství.

Klíčové téma aktuálního dokumentu popisuje péči o diabetika jako sled jednotlivých kroků, který je uzavřen do kruhu. Ten mimo jiné zahrnuje hodnocení klíčových charakteristik pacienta, identifikaci specifických faktorů, které mají vliv na volbu léčby, sdílené rozhodnutí o další terapii, monitoraci důležitých parametrů včetně fyzické aktivity a podporu nemocného v režimových opatřeních. Tento cyklus by se měl opakovat alespoň dvakrát ročně, a to po celý další pacientův život. Intenzifikace i deeskalace léčby by měla být založena na okolnostech pacientova života a na tom, jakou zátěž pro něj terapie znamená, včetně zátěže finanční.

Pokud jde o intenzifikaci terapie, analoga GLP‑1 jsou doporučena jako první inkjekčně aplikované léky, které by u většiny nemocných měly předcházet inzulinu.

Zdroj: MT