U získané hemofilie čas běží rychle

Získaná hemofilie (acquired haemophilia – AHA) představuje vzácné, život ohrožující, ale zároveň dobře léčitelné a vyléčitelné onemocnění. Její incidence se odhaduje kolem 1,5 případu na milion obyvatel a rok. Podstatou nemoci je tvorba protilátek proti endogennímu koagulačnímu faktoru (až na výjimky jde o faktor VIII), a to u osob, které dosud nejevily známky koagulopatie. AHA postihuje spíše starší nemocné, ale není to pravidlem, významnou skupinu představují ženy ve fertilním věku, u nichž dojde k rozvoji AHA v souvislosti s porodem. Přibližně u poloviny nemocných není AHA asociována s nějakým konkrétním onemocněním – jde tedy o idiopatickou formu nemoci.

Kdy je nutné myslet na získanou hemofilii

O managementu AHA na letošním kongresu Koagulace a krvácení hovořil prof. Paul Knöbl z Lékařské univerzity ve Vídni. Jedním z hlavních témat jeho prezentace byl důraz na to, aby onemocnění bylo identifikováno co možná nejrychleji. „Na možnost získané hemofilie bychom měli myslet u nemocných s náhlým krvácením bez krvácivých epizod v anamnéze,“ zdůraznil prof. Knöbl s tím, že až u 70 procent nemocných může jít o krvácení závažné. Typické je spontánní krvácení do měkkých tkání, které na rozdíl od vrozené hemofilie nemívá návaznost na cílové klouby. Nápadné bývají rozsáhlé hematomy. „První, co bychom měli udělat u nemocných s náhlým krvácením, je vyloučit vliv současné antikoagulační terapie,“ upozornil Paul Knöbl.

Diagnóza AHA pak stojí na potvrzení izolovaného prodloužení aPTT, na ně by pak mělo navázat vyšetření aktivity koagulačních faktorů a test na přítomnost inhibitoru. Nemělo by jít o nic složitého, v realitě však bývá stanovení této diagnózy často zpožděné. To prof. Knöbl dokumentoval na datech z registru EACH2, obsahujícího záznamy o 500 nemocných s AHA. Plná třetina nemocných byla diagnostikována během jednoho dne od nástupu krvácení, další čtvrtina během prvního týdne. U pětiny dospěl diagnostický proces ke správnému závěru v období mezi jedním týdnem a jedním měsícem. U deseti procent nemocných došlo k definitivní diagnóze AHA mezi jedním a šesti měsíci, u jednoho procenta pacientů to trvalo ještě déle.

Poté se již prof. Knöbl přesunul od diagnostiky k terapii – ta by měla probíhat ve specializovaném centru. „Základním požadavkem je vyhnout se invazivním zákrokům, kdykoli je to možné. Invazivní výkony jsou samozřejmě velkým rizikem pro nemocné, kromě toho často znamenají enormní finanční zátěž pro systém. Řešit takto vzniklé krvácení je velmi nákladné,“ upozornil prof. Knöbl.

U akutního krvácení je prioritou kontrola hemostázy. U AHA autoprotilátky interferují s prokoagulační aktivitou faktoru VIII, substituce faktoru tedy není účinná nebo je účinná jen omezeně. Pro léčbu krvácení u AHA tedy guidelines doporučují přípravky s bypassovou aktivitou. Může jít buď o rekombinantní aktivovaný faktor VII (NovoSeven), nebo o koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (Factor VIII Inhibitor Bypassing Activity – FEIBA). „Účinnost obou těchto přípravků je srovnatelná, vedou k zástavě krvácení u více než devadesáti procent pacientů, oba také fungují bez ohledu na fenotyp. Srovnatelná je i incidence trombotických příhod. Není však žádný marker, který by nám řekl, že podaná dávka je již dostatečná, při dávkování musíme vycházet z klinického stavu pacienta. Bypassové přípravky v této klinické situaci jednoznačně představují léčbu první volby,“ uvedl Paul Knöbl.

Pacienti zůstávají v riziku život ohrožujícího krvácení, dokud přetrvává inhibitor. Imunosupresivní léčba směřující k eradikaci inhibitoru by tedy měla začít co nejdříve. V této souvislosti se prof. Knöbl zastavil u aspektu bezpečnosti takové terapie. Díky pokroku v hemostatické léčbě na krvácení zemře jen zlomek nemocných s AHA. Pokud tito nemocní umírají, tak zpravidla na doprovodnou chorobu anebo také na komplikace imunosupresivní léčby, často pod obrazem sepse. „Imunosupresivní léčba je nutná, ale měla by být velmi individualizovaná,“ zdůraznil prof. Knöbl.

V Maďarsku není vyšetření aPTT všude dostupné

Na jeho sdělení navázal Zoltán Boda z univerzity v maďarském Debrecíně. Ten se zaměřil na to, jak se léčí nemocní se získanou hemofilií v Maďarsku. Svou prezentaci postavil na vlastních datech popisujících průběh onemocnění u 22 pacientů léčených mezi lety 2002 a 2018. U deseti z nich šlo o onemocnění neznámé etiologie, byli zastoupeni i nemocní, u nichž hemofilie vznikla v souvislosti s malignitou či autoimunitním onemocněním nebo po porodu. Průměrný čas od prvního krvácení do určení správné diagnózy byl v tomto souboru šest týdnů, což je v porovnání s daty ze zmíněného registru EACH2 relativně dlouho. Zoltán Boda se tedy pokusil odpovědět na otázku, proč k takovému opoždění dochází. „AHA je vzácné onemocnění, a tak na ně lékaři při diferenciální diagnostice nemyslí, někteří ani o existenci této formy hemofilie nevědí. Zvláště pak se ženami není spojována hemofilie jako taková. Klíčem k diagnóze je progresivně se prodlužující aPTT, toto vyšetření však není v Maďarsku plošně dostupné,“ nastínil některé možné důvody.

Také Zoltán Boda zdůraznil, že léčbou první linie akutního krvácení při AHA jsou přípravky s bypassovou aktivitou. I registr EACH2 potvrdil, že jsou významně účinnější než podání faktoru VIII. Tuto terapii je nutné zahájit co nejdříve po stanovení diagnózy AHA, a to nezávisle na titru inhibitoru nebo aktivitě faktoru VIII.

V této souvislosti dr. Boda připomněl studii FEIBHAC, publikovanou v roce 2015 v časopise Haemophilia která se zaměřila na kontrolu akutního krvácení u AHA. Vstoupilo do ní 34 nemocných, průměrný věk byl v tomto souboru relativně vysoký – 81,8 roku. Průměrná dávka přípravku byla 75,4 jednotek/kg dvakrát denně a tato terapie trvala čtyři dny. Efektivita léčby dosáhla 88 procent.

I po zvládnutí iniciálního krvácení jsou nemocní s AHA ohroženi závažným nebo fatálním krvácením, a to až do navození remise, respektive do vymizení inhibitoru. Snížit toho riziko může dlouhodobá profylaktická léčba přípravkem s bypassovou aktivitou. Zoltán Boda připustil, že pro tento postup není opora v datech z klinických studií. Taková léčba je podle něj namístě u nemocných s rizikovým krvácením a vysokým titrem inhibitoru (> 5 BU), kteří jsou jinak v relativně dobré klinické kondici. Toto své tvrzení dr. Boda podpořil vlastní, poměrně rozsáhlou klinickou zkušeností. „V našem případě jsme aplikovali profylaxi u 11 nemocných s AHA s mediánem věku 62 let, ve všech případech šlo o přípravek FEIBA.“ Průměrná doba trvání profylaxe byla 16 týdnů, nejdéle tato léčba trvala 34 týdnů. Dávka koncentrátu protrombinového komplexu byla 50 jednotek dvakrát nebo třikrát týdně. Na začátku profylaxe byla u všech nemocných aktivita FVIII nízká (pod jedno procento) a titr inhibitoru vysoký (11,5 až 144 BU). „Tato profylaxe byla aplikována až do kompletní remise. Během takového přístupu jsme zaznamenali krvácení u tří pacientů, konkrétně šlo o makroskopickou hematurii. Jeden z těchto nemocných ale měl karcinom močového měchýře a u zbývajících dvou došlo k poddávkování přípravku kvůli špatné adherenci nemocných k léčbě. Trombotické nebo alergické komplikace jsme nezaznamenali,“ popsal Zoltán Boda.

„Podle našeho názoru je tak dlouhodobá profylaxe přípravkem FEIBA indikována u nemocných se závažným krvácením a přetrvávajícím inhibitorem. U této populace nemocných se jedná o efektivní a bezpečnou léčbu, která by měla pokračovat až do vymizení inhibitoru.“

Vyšší věk je rizikovým faktorem

Posledním mluvčím bloku byl MUDr. Peter Salaj z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Ten auditorium seznámil s daty o léčbě 58 českých pacientů s AHA z několika českých center.

Tři čtvrtiny nemocných byly ve věku nad 65 let, a jak upozornil MUDr. Salaj, vyšší věk je už sám o sobě rizikovým faktorem. „Nižší věk vidíme u AHA na podkladě autoimunitních onemocnění, tato etiologie je častější u žen.“ U 57 procent bylo zaznamenáno závažné krvácení, na druhou stranu u malé části nemocných, přibližně u pěti procent, onemocnění probíhalo bez krvácení. I MUDr. Salaj v tomto kontextu zdůraznil význam časného stanovení správné diagnózy: „Čím rychleji onemocnění diagnosticky podchytíme, tím více bude klesat podíl nemocných s prodělaným těžkým krvácením. Čas hraje proti nám. Léčba akutního krvácení byla nutná u 65 procent pacientů a i u nás jsou v této klinické situaci lékem volby bypassové přípravky.“

Zhruba u 85 procent nemocných byla k eradikaci inhibitoru využita kombinace kortikoidů a cyklofosfamidu. „V případě rezistence pak podáváme rituximab. Trochu proti větru jdeme s využitím imunoglobulinu, ten je u nás aplikován častěji, než je tomu v zahraničí. U devíti pacientů došlo k navození kompletní remise jenom přidáním imunoglobulinu k cyklofosfamidu a kortikoidům.“ Remise bylo dosaženo u 75 procent pacientů. „To je podle mě uspokojivý závěr v korelaci s literaturou. Zarážející ovšem je, že u dvaceti procent nemocných došlo k časnému úmrtí. Ti nemocní, kteří zemřeli, byli v průměru o deset let starší než přeživší. Podstatně častěji také umírali nemocní, u nichž AHA vznikla na podkladě onkologické diagnózy. Rovněž pacienti se závažným krvácením byli z hlediska mortality rizikovější,“ vypočítal MUDr. Salaj a pokračoval: „Někdy se nám podsouvá, že podáváme našim nemocným s autoimunitními koagulopatiemi příliš silnou imunosupresi a že to zvyšuje mortalitu. U nás standardně iniciálně podáváme relativně vysokou dávku, kterou později redukujeme na polovinu. U 31 pacientů, kde máme k dispozici data, nebyl rozdíl v krátkodobém přežití podle toho, jestli měli vyšší, nebo nízkou dávku. U vysoké dávky je ale pravděpodobnější navození klinické remise.“

K relapsu došlo u 22 procent nemocných, což je v souladu s literaturou. „Máme i nemocné, kteří prodělali sedm relapsů. V této souvislosti jsme našli jen jeden významný faktor zvyšující riziko relapsu, a tím je onemocnění na základě autoimunity. Tito pacienti by tedy pravděpodobně měli být léčeni intenzivněji a především déle.“

Své sdělení MUDr. Salaj shrnul: „Získaná hemofilie přestavuje závažné a život ohrožující onemocnění, u kterého ale je vysoká šance na dosažení kompletní remise. Klíčová je časná léčba.“

Zdroj: MT