Nový pohled na progresi roztroušené sklerózy

Poznání patoimunologických a neurodegenerativních mechanismů u RS se v posledních letech prohlubuje velmi rychlým tempem. Je již zcela jasné, že RS začíná několik let před první atakou a často progreduje i v době mezi relapsy. O změně paradigmatu nejen v léčbě, ale v celém vnímání trajektorie RS přednášela na 20. Jedličkových neuroimunologických a likvorologických dnech profesorka MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.

„S příchodem siponimodu jsme si uvědomili, že mnoho pacientů je diagnostikováno až po několika letech sekundární progrese. Nejen u nás, ale i v mnoha dalších zemích byla důvodem i úhradová kritéria, která nedovolovala léčit pacienty v sekundární progresi dostupnými léky,“ upozornila dále profesorka Kubala Havrdová.

Dostatečná mozková rezerva umožňuje klinicky takřka němý průběh RS, pokud nevznikne léze v exponované oblasti, například v pyramidové dráze. Zpočátku pacient působí dojmem úplné úzdravy z ataky. RS má zjevné příznaky hodnotitelné na škále EDSS a nepozorovatelné symptomy, které neurolog často neodhalí, pokud je pacient sám aktivně nereportuje jako například zvýšenou únavu, nedostatek energie, horší zvládání denních situací apod.

RS: trvalý patologický proces

Patologický proces je spuštěn periferním zánětem, který prostupuje přes hematoencefalickou bariéru, kde se kompartmentalizuje a zůstává uzavřen uvnitř CNS. Zánětlivé buňky se zde mohou i množit a vytvářet aktivní zánětlivé lemy lézí.

V zánětlivých ložiscích dochází k demyelinizaci, což vyvolá akutní ataku. Demyelinizovaný axon po určité době obnoví svou schopnost vedení elektrického impulzu za cenu zvýšených energetických nároků, což vyčerpává mitochondrie. Axon posléze selhává a hyne a s ním hyne retrográdně i neuron, což je děj zodpovědný za atrofii. K akutní transsekci axonů dochází již v prvním ložisku a může jít o masivní ztrátu axonů.

Ve fázi kompartmentalizace zánětu v CNS již nelze významně léčebně zasáhnout, v té době také většinou klesá mozková rezerva. Následuje vyhasnutí zánětu a probíhající neurodegeneraci podpoří procesy stárnutí.

Relapsy vs. tichá progrese

V 90. letech 20. století se zvažovala teorie, že progrese disability nezáleží na relapsech. Vyplývalo to ze studií s prvními DMT, které snižovaly ARR, ale zcela nestabilizovaly EDSS. V roce 2003 publikoval profesor Lublin práci se závěrem, že exacerbace RS mají měřitelný a trvalý účinek na disabilitu. [1]

V té době byly v ČR krátce k dispozici injekční léky první linie – interferony a glatiramer acetát. Ze sledování pacientů v delším časovém horizontu vyplynulo, že disabilita progreduje i přes léčbu přípravky první linie, i když tyto DMT progresi oddalují.

Světlo do problematiky se pokusila vnést nedávno uveřejněná studie EPIC-MS Study, jejíž výsledky svědčí o tom, že v desetiletém sledování se více než polovina pacientů zhoršila v EDSS a že dlouhodobé zhoršení disability je běžné u pacientů s relapsy; je do značné míry nezávislé na aktivitě relapsu a je spojeno se zrychlenou mozkovou atrofií. Pro progresi disability nezávislou na relapsech navrhli autoři označení tichá progrese (silent progression). [2]

Tato studie má i své oponenty. „Vzhledem k tomu, že naprostá většina sledovaných neměla vysoce účinnou léčbu, lze na celý soubor pohlížet jako na pacienty s přirozeným průběhem roztroušené sklerózy,“ komentovala profesorka Kubala Havrdová.

K novějším poznatkům patří i nález leptomeningeálního zánětu v časnějších stadiích RR-RS [3] a odhalení významu chronických aktivních lézí [4].

Již v roce 2008 byla uveřejněna práce, podle níž byly nalezeny B lymfocyty v likvoru pacientů s CIS a RR-RS, méně už u SP-RS. [5] „Nález zralých B lymfocytů u stadia CIS nám umožňuje se domnívat, že by pacient hned po první atace profitoval z anti-CD20 terapie,“ komentovala profesorka Kubala Havrdová.

Progrese nezávislá na relapsech (PIRA, Progression Independent from Relaps Activity)

Souhrnná analýza studií OPERA I/II (s ocrelizumabem) ukázala, že progrese disability spojená s relapsem (RAW, relaps activity whorsening) je přítomna v 17 %, PIRA v 78–88 % a ve 4,4 % RAW + PIRA. U RAW se do 30–90 dnů po relapsu pacient nedostane na původní EDSS, ale zůstane určité neurologické residuum. U PIRA se pacient vrátí k původnímu EDSS, ale s určitou latencí dochází k „tiché“ akumulaci disability. To naznačuje, že skrytá progrese je typická pro pacienty s RR-RS a představuje pro neurology výzvu, aby rozlišovali relabující a progresivní RS. [6]

„Myslím si, že bychom měli naše pacienty od začátku upozorňovat na to, že progrese je trvalou součástí onemocnění, stejně jako relapsy,“ řekla profesorka Kubala Havrdová.

Smouldering lession

Profesor Gavin Giovannoni ve své recentně uveřejněné práci zpochybnil doposud platný klinicko-radiologický světový názor, který definuje RS jako fokální zánětlivé onemocnění CNS. Ve studiích bylo zjištěno, že relapsy a fokální aktivita diagnostikovaná MRI u pacientů s RS na placebu nebo na DMT jsou špatnými prediktory dlouhodobého vývoje onemocnění. Navíc k progresivní akumulaci disability u RS může dojít nezávisle na aktivitě relapsu od velmi časného stadia onemocnění. Tento průběh je způsoben difuzním doutnajícím patologickým procesem, který může postihnout celý CNS. Terapeutické zacílení na stav „no evident inflammatory disease aktivity“ (NEIDA) nemůže dostatečně zabránit akumulaci disability u RS, což znamená, že léčba by se měla zaměřit také na další patologické procesy mozku a míchy přispívající k pomalé ztrátě neurologických funkcí.

Profesorka Eva Kubala Havrdová komentovala práci Giovannoniho slovy – na vývoj RS má vliv mnoho faktorů zasluhující terapeutickou intervenci, včetně životní stylu, kouření. Zdůraznila významný podíl exhausce a úbytku mitochondrií v axonech, adaptivní imunity (intratekální B lymfocyty, plazmatické buňky a T lymfocyty), aktivace přirozené imunity (mikroglie, astrocyty), procesů spojených se stárnutím a konkomitantní infekce (systémové i v CNS).

Nové definice

PIRA je klinický koncept, který nebere v úvahu výsledky vyšetření MRI, pracuje s EDSS, testy 25 FWT, 9HPT (chůze a jemná motorika), jde o koncept z roku 2017.

Silent progression je zhoršování disability nezávislé na relapsech a na nových lézích, koreluje s atrofií mozku (Cree 2019). [2]

Doutnající RS vychází z nálezů na MRI a existenci aktivních pomalu se zvětšujících lézí (Elliot C, et al. 2019). [8]

Iron rim lesions je patologický obraz chronické aktivní léze se zánětlivým lemem s makrofágy s akumulací železa a degradačními produkty myelinu na okraji léze (Absinta M, el al. Brain 2019; J Clin Invest 2016).

Co se změnilo?

• Poznatky z posledních let poskytují dostatek důkazů o smyslu včasné účinné léčby.
• Jsou dostupné vysoce účinné léky pro první léčebnou linii pro pacienty s vysokou aktivitou onemocnění.
• Mění se i klinický náhled – patologické procesy probíhají po celou dobu nemoci, jejich intenzita však kolísá.
• Periferní imunitní odpověď dominuje v časných fázích, reakce uvnitř CNS je charakteristická pro progresivní fázi.
• Klinicky se může onemocnění jevit jako dvoufázové, viditelná disabilita je však projevem ztráty mozkových rezerv. Proto je velmi těžké určit začátek sekundární progrese.
• Sekundární progresí se zabývá celá řada prací, jejichž jediným výsledkem je, že začíná dříve, než se soudilo. Ve skutečnosti progrese probíhá od samého začátku onemocnění, pro což svědčí nález B lymfocytů v likvoru a meningách již v CIS a relaps-remitentní fázi.

Literatura

[1] Lublin FD. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurology. 2003;61:1528–32.

[2] Cree B, et al. Silent progression in disease activity–free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2019; 85:653–666.

[3] Zurawski J, et al. Use of Magnetic Resonance Imaging to Visualize Leptomeningeal Inflammation in Patients With Multiple Sclerosis: A Review JAMA Neurol 2017 Jan 1;74(1):100–109.

[4] Absinta M, et al. Mechanisms underlying progression in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2020 June; 33(3): 277–285.

[5] Kuenz B, et al. Cerebrospinal Fluid B Cells Correlate with Early Brain Inflammation in Multiple Sclerosis. PLoS ONE. July 2008 | Volume 3 | Issue 7 | e2559.

[6] Kappos L, et al. Contribution of Relapse-Independent Progression vs Relapse-Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2020; 77(9):1132–1140.

[7] Giovannoni G, et al. Smouldering multiple sclerosis: the ‘real MS’. Ther Adv Neurol Disord. 2022 Jan 25;15:17562864211066751.

[8] Elliott C, et al. Chronic white matter lesion activity predicts clinical progression in primary progressive multiple sclerosis. Brain, 2019; 142, (9): 2787–2799.