Jak zabránit adaptaci leukemických buněk CLL na cílenou léčbu
Mechanismus, s jehož pomocí se buňky chronické lymfocytární leukemie (CLL) brání léčbě, aniž by musely vyvinout genetickou mutaci asociovanou s rezistencí, popsal tým autorů z laboratoře prof. MUDr. Mgr. Marka Mráze, Ph.D., na CEITEC MU, která je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR), a z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Projekt vznikl ve spolupráci NÚVR s vědci z britského Southamptonu a amerického Harvardu. Výsledky otiskl loni v říjnu prestižní odborný časopis Journal of Clinical Investigation.
Objev a schválení inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) ibrutinibu a inhibitoru fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) idelalisibu znamenaly revoluci v terapii CLL v posledních deseti letech. Oba léky, jejichž účinek je založen na přerušení signalizace dráhy B-buněčného receptoru (BCR), inhibují adhezi a migraci buněk CLL, čímž u pacientů s CLL vyvolávají přechodnou několikaměsíční lymfocytózu v periferní krvi. Tyto inhibitory vyvolávají jen relativně slabou indukci buněčné smrti (apoptózy), a to i přes účinnou inhibici BCR signalizační dráhy.
Dosud byly známy pouze genetické mutace v DNA leukemické buňky spojené s rozvojem rezistence vůči ibrutinibu, které se však objevují až v pozdější fázi léčby, obvykle po více než 12 měsících. Nemohou tedy vysvětlit, proč buňky CLL podléhají apoptóze jen pomalou rychlostí na začátku léčby. Příčinou v tomto případě musí být nějaký jiný, negenetický mechanismus umožňující buňkám CLL bránit se léčbě, přežít, a vytvořit tak rezervoár buněk pro vznik případné budoucí rezistenční mutace.
„Podařilo se nám prokázat, že přibližně u 70 procent pacientů s CLL dochází při léčbě ibrutinibem v leukemických buňkách ke spuštění alternativní signální dráhy vedoucí k aktivaci kinázy Akt. Aktivace kinázy Akt vede k přežívání buněk CLL a projeví se i ve výraznější lymfocytóze při léčbě. Zároveň jsme jako první prokázali, že fosforylace Akt indukovaná ibrutinibem je způsobena zvýšenými koncentracemi proteinu FoxO1, transkripčního faktoru z rodiny tzv. forkhead box proteinů, který indukuje expresi Rictoru, nezbytné podjednotky komplexu mTORC2. Ten pak přímo kinázu Akt aktivuje,“ uvádí M. Mráz.
„Knockout nebo inhibice proteinů FoxO1 či Rictor vedly v našem výzkumu k dramatickému snížení fosforylace Akt a blokaci růstu maligních B buněk v přítomnosti ibrutinibu či idelalisibu in vitro a in vivo. Osa FoxO1/Rictor/pAktS473 je tedy zodpovědná za časnou negenetickou adaptaci CLL na léčbu inhibitory BCR bez vzniku mutací v DNA,“ doplňuje první autorka studie Mgr. Bc. Laura Ondrišová.
Na FoxO1 je dnes již možno terapeuticky zacílit. První studie s inhibitorem FoxO1 už probíhají, a to u diabetu, kde se tento protein podílí na metabolismu glukózy a lipidů. Autoři publikace použili tento inhibitor experimentálně u buněk CLL, a to jak samostatně, tak v kombinaci s inhibitory BTK (ibrutinibem, akalabrutinibem, pirtobrutinibem) nebo idelalisibem. Ve všech případech byla výsledkem indukce apoptózy buněk CLL a zablokování jejich proliferace vyvolané T-buněčnými faktory (CD40L, IL-4 a IL-21). To představuje značný příslib pro budoucí terapeutické využití v hematoonkologii.