Úloha B-lymfocytov v procese neurodegenerácie u SM a ich možné ovplyvnenie glatiramer acetátom
Profesor RNDr. Jan Krejsek, CSc., (Ústav klinickej imunológie a alergológie, FN Hradec Králové) pripomenul, že u SM sa nedajú oddeliť zápalové a demyelinizačné procesy od neurodegeneratívnych, a to od samého počiatku ochorenia. Dendritické bunky sú schopné identifikovať signály poškodenia, spracovať ich a predložiť T-lymfocytom, ktoré klonálne expandujú a funkčne polarizujú. „V minulosti sme vychádzali z predpokladu, že SM je mediovaná predovšetkým T-lymfocytmi funkčne polarizovanými do subsetu Th1 a Th17 a stratou regulačných T-lymfocytov. Do centrálnej nervovej sústavy má však imunitný systém prístup kvôli kontrole infekcií a tiež pre regeneráciu nervového tkaniva. Okolo roku 2010 sa ukázalo, že pôvodný koncept je dobrý, ale neúplný. Zistilo sa, že významnú úlohu hrajú aj B-lymfocyty,“ komentoval profesor Krejsek.
Ako pôsobí glatiramer acetát
Glatiramer acetát obsahuje peptidy, ktorých určité časti sú podobné encefalitogénnym epitopom (autoantigénom): myelínovému bázickému proteínu (MBP), myelínovému oligodendrocytárnemu glykoproteínu (MOG) a proteín-lipid peptidu (PLP). Vďaka týmto epitopom má GA imunomodulačné účinky – pôsobia na zložky vrodenej imunity (dendritické bunky, makrofágy a granulocyty) aj na špecifickú imunitu (T- a B-lymfocyty, vrátane GA stimulovaných T-lymfocytov), čím mierne poškodzujú zápal. Navyše stimuluje oligodendrocyty a pozitívne ovplyvňuje remyelinizáciu.
Ako fungujú jednotliví hráči patomechanizmu SM pri liečbe glatiramer acetátom
Ďalej profesor Krejsek poukázal na úlohu jednotlivých zložiek imunitného systému.
Makrofágy osídľujúce tkanivá majú samoobnovujúci potenciál bez súvislosti s hematopoézou. Nezrelé makrofágy sú bohato vybavené receptormi rozpoznávajúcimi vzory (pattern recognition receptors, PRR), ktoré identifikujú vzory vnútorného poškodenia (damage-associated molecular patterns, DAMP) / vonkajšieho nebezpečenstva (pathogen-associated molecular patterns, PAMP), a následne sa funkčne polarizujú. Pôsobením GA je zablokovaná polarizácia smerom k prozápalovému M1-makrofágu s produkciou prozápalových cytokínov, a naopak posilnená je polarizácia a diferenciácia k M2c (regulačným) makrofágom, ktoré tvoria protizápalové a homeostatické cytokíny.
Dendritické bunky dokážu spracovať a prezentovať antigén T-lymfocytom. Pod vplyvom pôsobenia GA na dendritickú bunku je zablokovaná funkčná polarizácia lymfocytov Th0 na prozápalové Th1 a Th17, ale je stimulovaná diferenciácia na protizápalové Th2 a regulačné Treg. Glatiramer acetát funguje ako kompetitor na receptoroch autoreaktívnych T-lymfocytov a tým bráni ich aktivácii. Chová sa tiež ako pozmenený ligand a pôsobí anergiu až apoptózu autoreaktívnych T-lymfocytov.
Proti EVB. Glatiramer acetát vstupuje aj do ochrany proti infekcii EBV - zvyšuje počet cytotoxických CD8 T-lymfocytov, špecifických pre EBV, znižuje počet nefunkčných cytotoxických CD8 T-lymfocytov, špecifických pre EBV, exprimujúcich znaky vyčerpania (receptor programovanej bunkovej smrti 1, PD-1) alebo senescencie.
B-lymfocyty prezentujú GA ako antigén lymfocytom Th0, čím je blokovaná ich diferenciácia k prozápalovej kaskáde a stimulovaná protizápalová odpoveď. Glatiramer acetát priamo stimuluje B lymfocyty k produkcii protilátok proti GA, ktoré neinterferujú s terapeutickými účinkami, ale naopak ich posilňujú.
Pre zhrnutie uvádzame, že GA pôsobí na:
- zníženie počtu B-lymfocytov v krvi,
- zníženie počtu „tranzičných“ B-lymfocytov a plazmablastov v krvi,
- zníženie počtu pamäťových B-lymfocytov (trvalo infikovaných EBV),
- zníženie expresie aktivačných znakov CD69, CD25 na B-lymfocytoch,
- zníženie funkcie B-lymfocytov ako buniek prezentujúcich antigén,
- zníženie citlivosti B-lymfocytov na cytokíny (BAFF, APRIL, TACI),
- preferenčná polarizácia k Breg-lymfocytom.
Neuroregenerácia
Glatiramer acetát-špecifické T-lymfocyty produkujú neurotrofíny, ktoré stimulujú oligodendrocytárne a neuronálne progenitory, čo vedie k neuroprotekcii, k remyelinizácii a k axonálnemu rastu.
Záverom profesor Krejsek zhrnul, že GA má klinickými štúdiami a dlhoročnými skúsenosťami overenú účinnosť. Mechanizmy účinku GA sú dlhodobo skúmané - látka moduluje poškodzujúci zápal a vykazuje neuroprotektívne účinky.