Souhrn

Chronické srdeční selhání zůstává i nadále jediným kardiovaskulárním onemocněním se stále se zvyšujícím počtem hospitalizací, které trvale odčerpává zdravotnické finanční prostředky. Prevalence chronického srdečního selhání se zvyšuje s prodlužující se délkou života, přičemž u starší části populace převažuje diastolické srdeční selhání. V prevenci nových případů dysfunkce levé komory hraje zcela zásadní úlohu primární prevence rozvoje ischemické choroby srdeční a ovlivňování rizikových faktorů razantní kontrolou krevního tlaku. Optimální léčba chronického srdečního selhání zahrnuje identifikaci a korekci potenciálně reverzibilních spouštěcích faktorů, titraci farmakoterapie až na cílovou dávku a léčbu formou hospitalizace pro dekompenzaci. K vyhledávání nemocných se zvýšeným rizikem progrese srdečního selhání a náhlé srdeční smrti, u nichž může být přínosná profylaktická implantace kardioverteru-defibrilátoru bez srdeční resynchronizační terapie nebo s jejím použitím, běžně slouží etiologický fenotyp, tedy absolutní snížení ejekční frakce levé komory a rozšíření komplexu QRS prokázané elektrokardiograficky. Nemocní s progresí do pokročilých stadií onemocnění přes zavedení optimální tradiční farmakoterapie i přístrojové léčby mohou představovat kandidáty pro zahájení léčby zaměřené na hemodynamiku, jako je použití centrifugální pumpy k podpoře funkce levé komory; ve vybraných případech je nutno tyto pacienty zařadit na seznam kandidátů transplantace.

Summary

Chronic heart failure (CHF) remains the only cardiovascular disease with an increasing hospitalization burden and an ongoing drain on health care expenditures. The prevalence of CHF increases with advancing life span, with diastolic heart failure predominating in the elderly population. Primary prevention of coronary artery disease and risk factor management via aggressive blood pressure control are central in preventing new occurrences of left ventricular dysfunction. Optimal therapy for CHF involves identifi cation and correction of potentially reversible precipitants, target-dose titration of medical therapy, and management of hospitalizations for decompensation. The etiological phenotype, absolute decrease in left ventricular ejection fraction and a widening of QRS duration on electrocardiography, is commonly used to identify patients at increased risk of progression of heart failure and sudden death who may benefi t from prophylactic implantable cardioverter-defibrillator placement with or without cardiac resynchronization therapy. Patients who transition to advanced stages of disease despite optimal traditional medical and device therapy may be candidates for hemodynamically directed approaches such as a left ventricular assist device; in selected cases, listing for cardiac transplant may be warranted.

_________________________________________________________________________________________________________________

Chronické srdeční selhání je progredující syndrom zhoršující kvalitu života pacientů a představující finanční zátěž pro zdravotnický systém. Přes pokrok v léčbě kardiovaskulárních onemocnění, jako např. infarktu myokardu (IM), incidence i prevalence chronického srdečního selhání i nadále stoupají.1 Přesnější stanovení zátěže je vzhledem k obrovskému počtu jedinců s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (LK) obtížný.

S přibývajícím věkem populace dochází k epidemiologickému posunu směrem k vyšší prevalenci klinického srdečního selhání se zachovanou funkcí LK, označovaného jako amyloidová kardiomyopatie (stiff -heart syndrome). Ve skutečnosti může být srdeční selhání se zachovanou systolickou funkcí zodpovědné až za dvě třetiny případů u nemocných ve věku nad 70 let.2 Bez ohledu na věk je celoživotní riziko rozvoje srdečního selhání u všech pacientů starších 40 let přibližně 20 %.3

Přes zvyšující se prevalenci zlepšily nové screeningové metody a způsoby léčby vyhlídky pacientů se srdečním selháním nejenom díky zaměření na potlačení symptomů, ale i díky příznivému ovlivnění patofyziologie směrem ke korektivnímu fenotypu. Tento přehledový článek se zabývá již zavedenými i teprve se rýsujícími směry léčby s důrazem na jejich důsledky pro klinickou praxi. S použitím dostupné literatury a výsledků klinických studií se článek soustředí hlavně na systolickou dysfunkci a v samostatné části stručně pojedná o srdečním selhání se zachovanou systolickou funkcí.

Diagnostika

Ke stanovení diagnózy srdečního selhání nelze v současnosti použít žádný způsob vyšetření samostatně. Místo toho se diagnóza stanovuje pomocí údajů z anamnézy a fyzikálního vyšetření, které zjistí známky a příznaky městnání a hypoperfuze koncových orgánů. Jako užitečné pomocné vyšetřovací metody slouží zobrazovací metody prokazující systolickou nebo diastolickou dysfunkci a použití biomarkerů. Fyzikální vyšetření se k rozpoznání systolického od diastolického srdečního selhání nehodí, protože nálezy u obou stavů jsou podobné včetně kardiomegalie a cvalu.4

Plicní chrůpky, které jsou často považovány za známku městnání na plicních žilách, nejsou mnohdy při chronickém srdečním selhání přítomny ani přes zvýšené plnicí tlaky levého srdce. Nepřítomnost plicních chrůpků je důsledkem chronické lymfatické hypertrofie, která brání přes zvýšený tlak v intersticiu vzniku alveolárního edému.5 Framinghamská kritéria, hojně používaná v klinickém výzkumu, zahrnují řadu velkých a malých kritérií, která napomáhají při stanovení diagnózy srdečního selhání a zdůrazňují význam zvýšení tlaku v krčních žilách, cvalu a pozitivního hepatojugulárního refluxu, zatímco snižují význam otoku dolních končetin.6

V posledním desetiletí se vyvíjelo diagnostické využití hodnot natriuretických peptidů typu B v jejich aktivních nebo inaktivních cirkulujících formách, nejčastěji se však používají k určení příčin dyspnoe v případech diagnostické nejistoty. 7

Je rovněž nutno vzít v potaz komorbidity, protože renální nedostatečnost zvyšuje koncentrace těchto peptidů a obezita je snižuje. Prognózu i léčbu systolického srdečního selhání velmi významně ovlivňuje jeho etiologie. Za převážnou většinu případů systolického srdečního selhání v USA je zodpovědná ischemická choroba srdeční (ICHS), následovaná hypertenzní a dilatační kardiomyopatií.10 V akutních případech nově diagnostikované kardiomyopatie je naprosto nezbytné vyloučit přítomnost ICHS a potenciálně "rizikového" myokardu jako stavů, u nichž by mohl být revaskularizační výkon přínosný.

Nemocní s ICHS a současným srdečním selháním sice mají horší prognózu než jedinci s kardiomyopatií neischemického původu, ale ve vybraných případech se po revaskularizaci může funkce myokardu značně zlepšit, což ukazuje na obrovský význam brzkého stanovení správné a přesné diagnózy.

Ukazatele rizika, prevence a screening

Ukazatele rizika

Srdeční selhání může být vyvoláno řadou poruch srdeční funkce nebo onemocněním srdce, počínaje arytmiemi a chlopenními vadami konče.

V prevenci srdečního selhání je naprosto nezbytné řídit se důsledně doporučenými postupy léčby těchto poruch. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem, jejž však nelze ovlivnit, je vysoký věk. Hypertenze, kterou lze snadno diagnostikovat a léčit, zvyšuje riziko rozvoje srdečního selhání dvojnásobně až trojnásobně. 10,11 I když je relativní riziko rozvoje srdečního selhání poměrně nízké, již kvůli její pouhé prevalenci je hypertenze příčinou přibližně třetiny případů, a zvyšuje tak populační riziko. 12 Z tohoto pohledu představuje hypertenze nejsnáze dosažitelný cíl preventivní léčby.

Podle analýzy výsledků Framingham Heart Study je střední krevní tlak osob, u nichž nakonec dojde k rozvoji srdečního selhání, 150/90 mm Hg,12 což naprosto jednoznačně potvrzuje zvýšené riziko u nikoli optimálně léčené hypertenze, a to i v případě, že není nijak těžká. Četné studie s velkou řadou léčiv jednoznačně prokázaly, že léčba vysokého krevního tlaku vede k výraznému snížení výskytu srdečního selhání.13

Rizikové faktory rozvoje ICHS včetně diabetu a dyslipidémie zvyšují pravděpodobnost vzniku IM, který je dalším významným faktorem rozvoje srdečního selhání.14 I když u několika velkých kohort pacientů korelovala střídmá konzumace alkoholu se sníženou incidencí srdečního selhání,15,16 je mírná až středně vysoká konzumace alkoholu spojena se zvýšením krevního tlaku,17 a kardiomyopatie je přesně popsanou komplikací dlouhodobé nepřiměřené konzumace alkoholu.

Obezita, definovaná jako hod nota indexu tělesné hmotnosti (BMI) > 30, je stále více považována za nezávislý rizikový faktor srdečního selhání.18 Obezita vede ke změnám velikosti a hmotnosti LK, jež mohou časem progredovat v systolickou a diastolickou dysfunkci.19

Záměrné hubnutí může vést k regresi některých těchto strukturálních změn a obecně je lze doporučit.20 Souvislost mezi obezitou a srdečním selháním je složitá, protože nadměrná tělesná hmotnost koreluje s nižšími počty hospitalizací a lepšími hodnotami přežití u nemocných s prokázaným srdečním selháním.21,22

Prevence

Vysoká mortalita, funkční omezení a výdaje ve zdravotnictví, které jsou spojeny s diagnózou srdečního selhání, stále více zdůrazňují význam prevence rozvoje tohoto syndromu. Ve snaze vyzdvihnout úlohu prevence v celkové strategii léčby srdečního selhání rozlišujeme podle doporučených postupů, vypracovaných společně odbornými společnosti American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA), čtyři stadia srdečního selhání23 (tab. 1).

V tomto schématu je významné vymezení předklinického stupně (stadium A), do kterého jsou zařazeni pacienti s onemocněními, u nichž existuje vyšší pravděpodobnost rozvoje srdečního selhání a u nichž je nutno usilovat o razantní snížení počtu rizikových faktorů. Nemocní s asymptomatickým strukturálním postižením levé komory představují stadium B. Smyslem zásadní studie SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction) bylo posoudit léčbu inhibitorem angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) v této populaci.

Studie prokázala 33% pokles výskytu klinického srdečního sel hání i počtu hospitalizací.24 I když zatím nebyly dokončeny žádné randomizované kontrolované studie s beta-blokátory u pacientů s asymptomatickou dysfunkcí levé komory, nejnovější verze doporučených postupů ACC/AHA považuje podávání beta-blokátorů nemocným ve stadiu B za vhodné.23

Screening

Screening asymptomatických jedinců na přítomnost srdečního selhání je stále předmětem diskusí a intenzivního výzkumu. Důkazy ve prospěch tohoto postupu pocházejí z Cardiovascular Health Study. Pouze 9 % osob, u nichž nakonec došlo k rozvoji systolického srdečního selhání, mělo při zařazení do studie sníženou hodnotu ejekční frakce levé komory (EFLK).25

Tuto úlohu sice mohou případně zastat biomarkery, jako např. hodnoty N-terminálního fragmentu natriuretického propeptidu typu B a troponinu, zatím ale nebyla přesně stanovena rentabilita (poměr nákladů a účinnosti) jejich použití, ani nebyla vymezena cílová populace pro použití těchto strategií. 26,27

Je zřejmé, že účinného pokroku ve snižování incidence srdečního selhání lze dosáhnout jednoduše dodržováním platných doporučených postupů a odstraněním finančních a psychosociálních bariér, které odrazují nemocné od užívání předepsaných léčiv. V primární péči je třeba, aby praktický lékař začal cíleně a intenzivně provádět screening pacientů z hlediska přítomnosti latentních strukturálních změn při srdečním onemocnění a vypracoval si postup pro zjišťování manifestního chronického srdečního selhání. Tento screening lze provádět pomocí řady jednoduchých otázek ohledně výskytu symptomů, jako jsou např. snadná unavitelnost, funkční omezení a vznik otoků dolních končetin.

Patofyziologie a důsledky pro léčbu: systolické srdeční selhání

Patofyziologie

Byla vypracována řada modelů, s jejichž pomocí by bylo možno teoreticky vysvětlit složitý klinický syndrom srdečního selhání, které je výsledkem kombinace strukturálního postižení, neurohumorální aktivace a změněné kardiorenální hemodynamiky s hypofunkcí koncových orgánů (obr. 1).

Rozvoj srdečního selhání je charakterizován počátečním poškozením srdce, které spouští kaskádu neurohumorálních odpovědí. Původně zdravé srdce může být vystaveno buď akutnímu (IM), nebo chronickému inzultu (hypertenze, chlopenní vada), jehož výsledkem jsou změněné podmínky zátěže. Následné natahování vláken myokardu nebo jejich ztráta vyvolává neurohumorální odpověď charakterizovanou aktivací systému renin-angiotensinaldosteron a sympatického nervového systému.

V krátkodobém horizontu mají tyto mechanismy příznivý a adaptivní účinek, udržují srdeční frekvenci, krevní tlak a srdeční výdej a následně i perfuzi orgánů.

Časem se tyto odpovědi stanou škodlivými a vedou k poruchám ß-adrenergní signalizace a mobilizace nitrobuněčného kalcia.28,29 Pokud tyto patologické neurohumorální jevy přetrvávají, dochází k rozvoji myocytární hypertrofie, apoptóze, proliferaci fibroblastů a k hromadění kolagenu v intersticiu; vyvrcholením je nežádoucí remodelace a dysfunkce srdce jako čerpadla.30

Důsledky těchto patologických strukturálních změn jsou snížení tepového objemu, zvýšení systémové cévní rezistence a rozvoj známek a příznaků městnání a hypoperfuze. Výše uvedené jevy sloužily jako vodítko při vývoji léčiv a navrhování klinických studií.

Klinické poznatky

Obecně platí, že podávání jakýchkoli léčiv jedincům s poruchou funkce myokardu si vyžaduje opatrnost. Vstřebávání, distribuce i vylučování léčiv závisí na krevního oběhu a u jedince se srdečním selháním se zásobení krví v místech, kde se léky biotransformují i ukládají, mění. Kromě toho může otok střevní stěny v důsledku pasivního městnání změnit vstřebávání při perorálním podání, proto lze často současně pozorovat i hepatální nebo renální dysfunkci. Tabulka 2 uvádí přehled léčiv, které se v klinické praxi rutinně hodnotily.

Nezbytné požadavky pro úspěšnou léčbu srdečního selhání v klinické praxi

Pro úspěšnou farmakoterapii srdečního selhání je naprosto nezbytná změna chování i úprava životosprávy

Před zahájením farmakoterapie musí být nemocný poučen ohledně významu uvážlivého výběru potravin a je třeba s ním probrat některé aspekty výživy. Je třeba zdůraznit důsledné dodržování předepsané diety i každodenního sledování tělesné hmotnosti.
Pacientům by měly být poskytnuty informace týkající se úpravy dávek diuretik při náhlých změnách tělesné hmotnosti.

Základem farmakoterapie chronického srdečního selhání jsou inhibitory ACE a beta-blokátor

Obrázky 2^31-34 a 3^35-37 shrnují účinky léčby inhibitory ACE, resp. betablokátory na celkovou mortalitu. Na buněčné úrovni zpomalují inhibitory ACE progresi kardiovaskulárního onemocnění řadou pleiotropních účinků včetně zlepšené funkce endotelu, antiproliferačních účinků na buňky hladkého svalu, neutrofily a monocyty a antitrombotických účinků.38

Metaanalýzy naznačily 23% pokles mortality a 35% snížení kombinovaného sledovaného ukazatele mortality a hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů léčených inhibitory ACE.39 Beta-blokátory snižují aktivitu ß1-receptorů, blokují vazbu noradrenalinu a adrenalinu na zmíněné ß-receptory, a snižují tak účinnost těchto hormonů, a tím aktivitu sympatiku a tlumí tvorbu škodlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα).40

Velké význaklinické studie prokázaly další 35% snížení mortality nemocných léčených beta -blokátory, a to kromě prospěchu, který přináší léčba inhibitory ACE.35,36 Přibývající zkušenosti s obě ma lékovými skupinami u velkých populací pacientů se srdečním selháním prokazují bezpečnost inhibitorů ACE při léčbě nemocných s mírnou renální nedostatečností a snášenlivost beta-blokátorů při léčbě nemocných se středně kompenzovaným diabetem, astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí. Příznivé účinky beta-blokátorů a inhibitorů ACE se kromě toho projevují i u pacientů se srdečním selháním IV. stupně.37 Je možné, že pacienti s pokročilým onemocněním nebudou zvyšování dávek beta-blokátorů snášet, a potřeba ukončení podávání účinné medikace nebo snížení dávky léčiv kvůli závratím nebo hypotenzi může být neblahým znamením zhoršujícího se srdečního selhání.

Zatímco příznivé účinky inhibitorů ACE jsou specifické pro tuto lékovou skupinu, používání beta-blokátorů by se mělo omezit na klinické studie

Přes počáteční optimismus ohledně používání tkáňových inhibitorů ACE oproti netkáňovým se nezdá, že by se tyto typy léčiv mezi sebou významně lišily v léčebném výsledku, a jejich příznivé účinky jsou pravděpodobně výsledkem jejich působení jako lékové skupiny.41

Naproti tomu se předpokládá, že příznivé účinky beta-blokátorů jsou omezeny na konkrétní léčiva. U beta-blokátorů s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (xamoterol) a dalších látek včetně bucindololu nebylo prokázáno příznivé ovlivnění přežití.42,43 Na základě těchto poznatků doporučujeme omezit používání beta-blokátorů na carvedilol, bisoprolol a metoprolol sukcinát jako na látky, při jejichž podávání bylo v klinických studiích prokázáno zlepšené přežití.

U jedinců s nově diagnostikovaným chronickým srdečním selháním lze jako léky první volby bezpečně použít buď beta-blokátor, nebo inhibitor ACE

Dlouho zavedenou praxí bylo zahájit léčbu inhibitorem ACE s následným podáváním beta-blokátoru hlavně proto, že ve studiích s beta-blokátory se jako základní léčba používaly inhibitory ACE. Výsledky léčby ve studii CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) III nebyly nijak ovlivněny tím, která z těchto lékových skupin se začala při léčbě podávat jako první a která byla přidána až následně.44 V každém případě je nezbytné podávat obě látky v cílových dávkách, stav pacienta průběžně sledovat, a podle potřeby dávky titrovat.

Je třeba snažit se dosáhnout dávek léčiv hodnocených v klinických studiích; rychlou titraci léčiv lze provádět ambulantně

Údaje z klinických studií ukazují na zlepšení funkce levé komory a snížení mortality i počtů hospitalizací při podávání beta-blokátorů v závislosti na dávce.45 I když jedna studie s různě vysokými dávkami neprokázala při vyšších dávkách inihibitorů ACE další přínos ve smyslu přežití, vedlo podávání vyšších dávek k nižšímu počtu hospitalizací.46

Na základě zkušeností z klinické praxe se lze domnívat, že v nepřítomnosti symptomů připomínajících hypotenzi (např. únava a závratě) lze u jinak hemodynamicky stabilních a euvolemických ambulantních pacientů farmakoterapii titrovat směrem nahoru každé dva až tři týdny.

Účinky antagonistů aldosteronu u pacientů s pokročilým srdečním selháním (stupně III a IV podle New York Heart Association)

Zvýšené koncentrace aldosteronu, které lze pozorovat u nemocných se srdečním selháním,47 podporují zadržování sodíku, nerovnováhu elektrolytů a endoteliální dysfunkci a mohou přímo přispívat k fibróze myokardu.48 Jak selektivní antagonista eplerenon, tak i neselektivní antagonista spironolacton snižují mortalitu a potřebu hospitalizace, navíc statisticky významně snižují výskyt náhlé srdeční smrti.49,50

Znepokojující je riziko hyperkalémie, zvláště u pacientů s chronickým onemocněním ledvin jako základním onemocněním, proto je nutno důsledně sledovat funkce ledvin a koncentrace draslíku v séru.51

Blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II je nutno používat u pacientů nesnášejících inhibitory ACE, je ale nutno vyvarovat se použití trojité neurohumorální blokády (inhibitory ACE, beta-blokátory a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II)

Koncentrace angiotensinu II v oběhu se při dlouhodobé inhibici ACE zvyšují na hodnoty před zahájením léčby.52 Blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II se kompetitivně vážou na receptor 1. typu pro angiotensin II, působí směrem od periferie, a tlumí tak jev označovaný jako "escape phenomenon".53 Velká metaanalýza 24 randomizovaných studií potvrdila vyšší účinnost blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II ve srovnání s placebem u pacientů, u nichž se při léčbě inhibitory ACE projevovaly nežádoucí účinky, a stejnou účinnost blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II ve smyslu redukce celkové mortality nebo počtů hospitalizací v přímém srovnání s inhibitory ACE.54

Výsledky studie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) naznačily, že přidání valsartanu pacientům již léčeným inihibitory ACE a betablokátory bývá spojeno s horšími výsledky léčby.55 Podobně přidání valsartanu ke captoprilu u pacientů se srdečním selháním po IM, kteří užívali jako základní léčivo beta-blokátor, zvýšilo ve srovnání s monoterapií u obou skupin výskyt nežádoucích účinků bez jakéhokoli dalšího přínosu. 56

Zdá se, že existuje jistý "strop" účinku, po jehož překročení již nemusí být neurohumorální blokáda dále přínosná, a dokonce může spíše uškodit. Pro klinickou praxi tak platí zásada, že se nejdříve použije kombinace dvou léčiv (inhibitor ACE a betablokátor; pokud pacient beta-blokátor nesnáší, inhibitor ACE a blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II; pokud nesnáší inhibitor ACE, pak se použijeme blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II a beta-blokátor).

Kombinaci hydralazinu a nitrátů lze použít pouze u speciálních populací: u nemocných s přetrvávající hypertenzí při neurohumorální blokádě a u nemocných s renální nedostatečností neumožňující podávání inhibitorů ACE ani blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II

Hydralazin vyvolává ovlivněním kinetiky kalcia v buňkách dilataci tepen a pokles systémové cévní rezistence,57 v buňkách hladkého svalu dochází k přeměně nitrátů na oxid dusnatý, který stimuluje tvorbu cyklického guanosinmonofosfátu a následnou dilataci tepen.58 Tato kombinace zlepšuje hodnoty přežití, nikoli však ve výši dosahované při podávání inhibitorů ACE nebo blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II.59,60

Ve studii A-Heft (African-American Heart Failure Trial), zaměřené na populaci afroamerického původu, se hodnotilo přidání pevné dávky isosorbiddinitrátu k hydralazinu u pacientů s po kročilým srdečním selháním a standardní základní léčbou.61 Studie byla ukončena předčasně vzhledem k časně prokázanému rozdílu v přežití a počtech hospitalizací. Častým důvodem nedodržování tohoto režimu je dávkování třikrát denně.

U pacientů se symptomy přetrvávajícími po optimalizaci objemu a farmakoterapii je nutno zvážit přidání digoxinu

Digitalové glykosidy mají mírný inotropní účinek, ještě důležitější je ale skutečnost, že tlumí funkci baroreceptorů karotického sinu a vyvíjejí sympatoinhibiční účinky snižující sérové koncentrace noradrenalinu, koncentrace reninu v plazmě a snad i koncentrace aldosteronu.62,63 Zásadní studie DIG (Digitalis Investigation Group) prokázala snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání v léčené skupině, aniž přinesla důkazy o poklesu mortality nebo významných změnách v kvalitě života.64

Významné bylo zjištění, že podávání digoxinu zvýšilo mortalitu u žen více než u mužů. Účinky digoxinu na snížení počtů hospitalizací byly navíc u žen menší než mužů.65 Je nutno poznamenat, že nízké dávky digoxinu postačí k dosažení potenciálně příznivých léčebných výsledků, a vyšší dávky již překračují přijatelné hodnoty poměru toxické a terapeutické dávky (therapeutic safety index). Ve snaze o snížení rizika toxicity se ověřují nejnižší denní koncentrace digoxinu; při vyšších hodnotách se indikuje snížení dávky, při nízkých koncentracích se dávka již neupravuje.

Pro léčbu symptomů a úpravu funkčního stavu je naprosto nezbytné vhodné dávkování diuretik

Neurohumorální aktivace vede k intenzivnímu zadržování sodíku a vody. Často je nutno použít klič ková diuretika pro jejich vysoký účinek a vzhledem k různému vstřebávání při perorálním podání a výkyvům v renálních funkcích může často vznikat potřeba úpravy dávek.

Důležitá je skutečnost, že údajů z klinických studií potvrzujících účinnost kličkových diuretik je poměrně málo a nelze z nich usuzovat, že by kličková diuretika zlepšovala u pacientů přežití. Diuretika by se tak ideálně měla používat v rámci individuálně vypracovaných dávkovacích režimů, aby se zabránilo zbytečně vysoké expozici pacienta těmto látkám.

U pacienta se srdečním selháním není pro rutinní antikoagulaci místo

I když je srdeční selhání doprovázeno hyperkoagulačním stavem,66 nejsou k dispozici žádné údaje, které by hovořily ve prospěch použití warfarinu u nemocných s normálním sinusovým rytmem bez tromboembolických příhod v anamnéze nebo echokardiograficky prokázaného trombu v levé komoře. Kyselina acetylsalicylová sice tlumí syntézu prostaglandinů zprostředkovanou inhibitory ACE, ale význam tohoto zjištění pro klinickou praxi zatím není znám.67,68

Současné doporučené postupy považují za vhodné podávání kyseliny acetylsalicylové pacientům s kardiomyopatií ischemické etiologie.

Blokátory kalciových kanálů druhé generace amlodipin a felodipin sice bezpečně a účinně snižují krevní tlak, ale nijak neovlivňují morbiditu, mortalitu ani kvalitu života

Blokátory kalciových kanálů druhé generace amlodipin a felodipin sice bezpečně a účinně snižují krevní tlak, ale nijak neovlivňují morbiditu, mortalitu ani kvalitu života.69-71

První generace této lékové skupiny včetně verapamilu a diltiazemu může mít negativně inotropní účinky a destabilizovat dříve asymptomatické pacienty. 72 Lékaře je třeba od jejich používání odrazovat.

Neúspěšné způsoby léčby

Snahy rozšířit účinky farmakoterapie pro srdeční selhání i na jiné oblasti než pouze systém renin-angiotensinaldosteron a sympatický nervový systém nebyly příliš úspěšné. Přes značné množství údajů ze studií se zvířaty i studií u lidí, které prokázaly škodlivé účinky různých cytokinů, byla léčiva zaměřená na snížení koncentrací cytokinů do velké míry neúspěšná.

Jako příklad lze uvést skutečnost, že plazmatické koncentrace vasopresinu jsou u nemocných se srdečním selháním zvýšeny, ale podávání antagonistů vasopresinu se neprojevilo ve zlepšení dlouhodobých léčebných výsledků.73,74 Přehledný seznam těchto látek je uveden v tabulce 3. Vzhledem k jejich zjevným nedostatkům při farmokoterapii je třeba uvažovat o jiných možnostech léčby.

Nové cíle léčby

Poruchy dýchání ve spánku

Mezi poruchy dýchání ve spánku patří obstrukční spánková apnoe a Cheyneovo-Stokesovo dýchání v jeho extrémní podobě. Poruchy dýchání ve spánku jsou časté a u pacientů s chronickým srdečním selháním se mohou vyskytovat i přes optimální farmakoterapii.81 Častá období hypoxie a opakovaná probouzení v noci spouštějí adrenergní reakce, které mohou zhoršit hypertenzi a vést k poruše systolické a diastolické funkce. Obstrukční spánková apnoe je nezávislým prediktivním faktorem zhoršujících se výsledků léčby srdečního selhání.82

Diagnostika obstrukční spánkové apnoe vyžaduje vysokou míru kontroly a o této diagnóze je třeba uvažovat u všech pacientů, hlavně ale u nemocných s vysokým rizikem (tzn. u jedinců s převládajícími příznaky únavnosti a u osob s příznivou remodelací levé komory při léčbě a zhoršující se funkcí pravé komory). Diagnóza poruch dýchání ve spánku se stanovuje pomocí nočního polysomnografi ckého vyšetření.

Noční léčba přetlakem v dýchacích cestách zlepšuje okysličování, zvyšuje ejekční frakci levé komory a prodlužuje vzdálenost ušlou při testu šestiminutovou chůzí. Údaje ukazující na lepší hodnoty přežití při léčbě však nejsou jednoznačné.83

Fibrilace síní

Fibrilace síní není u pacientů se srdečním selháním ničím neobvyklým; nemocní však často rychlý převod vzruchů na srdeční komory špatně snášejí. I přes zátěž fibrilace síní při srdečním selhání nejsou k dispozici přesvědčivé údaje o tom, že by fibrilace síní skokově zvyšovala mortalitu. Hlavními důvody pro léčbu fibrilace síní jsou stabilizace funkce levé komory a léčba symptomů. Řada studií neprokázala, že by u této skupiny pacientů bylo ovlivnění rytmu významnější než úprava tepové frekvence.84

Ovlivnění frekvence se obvykle dosahuje podáváním beta-blokátorů a digoxinu. Je třeba se vyvarovat podávání diltiazemu a verapamilu. Vzhledem k vysokému riziku tromboembolie je nutno podávat warfarin pokud možno všem nemocným a důsledně kontrolovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio - INR).

Při nedostatečném ovlivnění frekvence nebo přetrvávajících symptomech je rozumné použít strategii nor malizace srdečního rytmu. Srdeční rytmus lze ovlivnit farmakoterapií nebo perkutánním výkonem či operačně; doporučuje se pacienta poslat k odborníkovi nebo přímo na pracoviště se zkušenostmi s těmito postupy. V současnosti je třeba omezit léčiva používaná při antiarytmické farmakoterapii na amiodaron a dofetilid, jejichž bezpečnost a účinnost byly prokázány.

Studie ANDROMEDA (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate-to-Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease) hodnotící účinky nového antiarytmika dronedaronu zjistila zvýšenou mortalitu v souvislosti se zhoršováním srdečního selhání při léčbě.85 Katetrizační ablace a izolace plicních žil se jeví u této vysoce rizikové skupiny pacientů jako bezpečné a účinné a plně obstojí při srovnání s již déle zavedenými technikami ablace atrioventrikulárního uzlu a biventrikulární (dvoukomorové) stimulace.86

Zátěžový trénink

Jako doplňkový způsob léčby osob se srdečním selháním se doporučuje zátěžový trénink. Až donedávna toto doporučení vycházelo z výsledků malých klinických studií s různými sledovanými parametry. Ve studii HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) se zkoumaly krátkodobé (tříměsíční) a dlouhodobé (dvanáctiměsíční) účinky odborně vedeného zátěžového programu u jedinců se středně těžkým srdečním selháním.87 Cvičení bylo bezpečné, vedlo ke zlepšení subjektivního stavu pacienta, a korelovalo s trendem ke snížení mortality.87,88

Největší změny ve vzdálenosti překonané během testu šestiminutovou chůzí byly pozorovány po třech měsících, účinky ale byly dlouhodobé, statisticky významné prodloužení doby kardiopulmonální zátěže a snížení spotřeby kyslíku při maximální zátěži přetrvávalo i po 12 měsících. Proto je třeba, aby lékaři v primární péči zdůrazňovali většině nemocných se srdečním selháním význam tělesné zátěže a během sledování pacientů zajistili dodržování tohoto doporučení.

Přístrojová léčba

Přístrojová léčba znamená pro pacienty se srdečním selháním nebo pro jedince, kteří jsou nadále nemocní i po absolvování farmakoterapie, značný přínos, a lze ji využít k zabránění vzniku krizových stavů, jako např. náhlé arytmické příhody.89 Mechanická dyssynchronie, definovaná jako nesynchronizované kontrakce mezi stěnami levé komory (nitrokomorové) nebo mezi srdečními komorami (mezikomorové), narušuje systolickou funkci, negativně ovlivňuje plnění komor, zvyšuje napětí stěn a zhoršuje nedostatečnost mitrální chlopně (mitralní regurgitace).

Dyssynchronii lze nejsnáze zjistit podle přítomnosti rozšíření komplexu QRS na elektrokardiogramu a lze ji zobrazit pomocí dvourozměrné echokardiografie. Zavedení stimulační elektrody přes koronární sinus na boční stěnu komory umožní přesněji synchronizovat komorové stahy. Současné indikace pro zahájení srdeční resynchronizační léčby (cardiac resynchronization therapy - CRT) jsou shrnuty v tabulce 4.

Starší studie prokázaly zlepšenou schopnost snášení zátěže, zmírnění symptomů a reverzní remodelaci.90 Studie CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure Study) prokázala jako první statisticky významné snížení celkové mortality po zahájení srdeční resynchronizační léčby.91 Metaanalýza 14 randomizovaných studií srdeční resynchronizační léčby potvrdila statisticky významné snížení morbidity a mortality.92 Snahy dále optimalizovat stratifikaci rizik a rozšířit indikace pro srdeční resynchronizační léčbu za použití jiných technik než elektrokardiografi e skončily zklamáním.

Zvláště echokardiografi cky hodnocené parametry dyssynchronie vykazují velký rozptyl a bylo prokázáno, že dyssynchronie při nerozšířeném QRS není indikací k resynchronizační léčbě. 93,94 V současnosti nelze srdeční resynchronizační léčbu používat jako záchrannou léčbu u nemocných přijatých s akutním dekompenzovaným srdečním selháním.

Náhlou srdeční smrtí umírá přibližně polovina jedinců se srdečním selháním; je obzvláště nebezpečná pro jedince s mírnými příznaky.95 U osob, které přežily epizodu náhlé srdeční smrti, se předpokládá velmi vysoké riziko a počítá se u nich se zavedením implantabilního kardioverteru-defibrilátoru (implantable cardioverterdefi brillator - ICD). Vyhledávání osob pro primární prevenci náhlé srdeční smrti je náročné. Riziko je nejvyšší u jedinců po IM s nízkou EFLK. Studie MADIT II (Multicenter Automatic Defi brillator Trial II) prokázala, že implantace ICD byla z hlediska přežití statisticky významně přínosná pro pacienty s již dříve prodělaným IM a s hodnotou EFLK < 30 %.96

Kritéria pro implantaci byla dále rozšířena po publikování výsledků studie SCD-HeFT (SCD in Heart Failure Trial), která hodnotila všechny nemocné s kardiomyopatiemi (neischemické i ischemické etiologie) a s hodnotou EFLK < 35 %. Studie zjistila statisticky významné snížení mortality při léčbě pomocí ICD.97 Další snahy o upřesnění rizika arytmií pomocí metod jako např. "microvolt T-wave alternans" přinesly zklamání.98

Významná je skutečnost, že současné doporučené postupy pro implantaci ICD postihují pouze malé procento z celkového počtu osob, které každoročně zemřou náhlou srdeční smrtí.

Proto je nutno dále zpřesňovat kritéria stratifikace rizika. Obecně platí, že u pacienta se srdečním selháním, kterému se sice vede dobře, ale který vykazuje mírné symptomy tohoto onemocnění a má ne zcela příznivou hodnotu EFLK, je nutno uvažovat o implantaci ICD. Podobně by k těmto úvahám měla vést přítomnost dysfunkce levé komory u jedinců po IM, a to i v případě, že nevykazují žádné příznaky.

U nemocných s onemocněním v terminální fázi a předpokládanou délkou života kratší než šest měsíců nebo u pacientů se symptomy stupně IV podle klasifi kace NYHA, kteří nereagují na farmakoterapii, ani nejsou kandidáty pro transplantaci, je nutno pečlivě zvážit riziko opakovaných výbojů z ICD ve srovnání s přínosem ve smyslu přežití. Tabulka 5 shrnuje současné indikace pro implantaci ICD.

Chirurgická léčba

U nemocných s ischemickou kardiomyopatií je často přítomno postižení několika tepen. Zjištění, že hibernující myokard, defi novaný jako patologicky fungující tkáň myokardu se zachovanou buněčnou funkcí, se může po revaskularizačním výkonu zotavit, do velké míry ovlivnila léčbu pacientů s ischemickou kardiomyopatií. Allman a spol.99 provedli metaanalýzu 24 studií zkoumajících dlouhodobé přežití 3 088 pacientů s ische mickou kardiomyopatií léčených revaskularizačním výkonem nebo farmakoterapií. U nemocných s viabilním myokardem (42 % pacientů) autoři pozorovali 79% snížení roční mortality (16 % oproti 3 %), přičemž největší přínos byl zaznamenán u jedinců s nejhorší funkcí levé komory a největší viabilitou. U pacientů s omezenou viabilitou se navíc neprokázal po provedení revaskularizačního výkonu žádný přínos.

Dosud získané údaje téměř jednoznačně hovoří ve prospěch revaskularizačních výkonů u jedinců s anginou pectoris a selháním levé komory. Provedení revaskularizačního výkonu u osob se selháním levé komory, ale bez anginy pectoris, je dosud předmětem sporu, ale mnoho lékařů v klinické praxi volí revaskularizaci při zjištění většího objemu hibernujícího myokardu s tichou ischémií.

Při dilatační kardiomyopatii se běžně vyskytuje mitrální regurgitace různého stupně. Charakteristickým rysem funkční mitrální regurgitace je dilatace chlopenního ústí a absence koaptace chlopenních cípů při anatomicky normálních papilárních svalech, šlašinkách a chlopenních cípech. U nemocných, kteří nejsou kandidáty revaskularizace koronárních tepen, neexistuje ohledně vhodnosti reparace mitrální chlopně shoda. Ischemická mitrální regurgitace (nebo mitrální regurgitace v souvislosti s IM) je pravidelně spojena s upoutáním a vytlačením cípu chlopně v důsledku abnormální kinetiky a geometrie stěny levé komory. Zdá se, že u této populace sice reparace mitrální chlopně představuje bezpečný a proveditelný výkon, ale její dlouhodobý přínos není znám.100 U velkého počtu těchto pacientů je současně přítomna fibrilace síní a operaci MAZE lze provést v době výkonu na mitrální chlopni při dlouhodobějším udržení sinusového rytmu.

Ke zmenšení objemu levé komory, a tedy snížení napětí jejích stěn již byla použita řada chirurgických postupů. V nově publikované studii STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) byli pacienti s ischemickou kardiomyopatií randomizováni do skupin s provedením samotného koronárního bypassu (co ronary artery bypass grafting - CABG) nebo CABG plus chirurgické rekonstrukce komory.101 I když chirurgická rekonstrukce zmenšuje objem i napětí stěn levé komory, nebyl pozorován žádný rozdíl v mortalitě nebo v počtech hospitalizací.

Soudě podle těchto výsledků se rutinní provádění chirurgické rekonstrukce levé komory nedoporučuje. Zmenšení ob jemu levé komory však může mít smysl v případě obnovení viability akinetického segmentu a v případech, kdy je pravděpodobné, že výkon zmenší objem levé komory přibližně o 30 %. Na obrázku 4 je schéma chirurgické léčby pacienta se srdečním selháním.

Akutní dekompenzované srdeční selhání

Akutní dekompenzované srdeční selhání představuje specifi cký klinický syndrom, který je výsledkem vzájemně souvisejících funkčních poruch sníženého srdečního výkonu, renální dysfunkce a změn poddajnosti cév. Prognóza nemocných hospitalizovaných s akutním dekompenzovaným srdečním selháním je nepříznivá. Polovina pacientů přijatých do nemocnice s akutním srdečním selháním je znovu hospitalizována do šesti měsíců102 a mortalita po hospitalizaci dosahuje po 30 dnech hodnoty 12 %.103

Studie ADHERE (Analysis of the Acute Decompensated Heart Failure Registry) prokázala, že nemocniční mortalita po hospitalizaci pro akutní dekompenzované srdeční selhání) se pohybuje v rozmezí 5-8 %, přičemž do jednoho roku umírá průměrně 40-60 % nemocných.104 Hospitalizace pro akutní dekompenzované srdeční selhání signalizuje progresi onemocnění.

Známé spouštěcí faktory akutního dekompenzovaného srdečního selhání jsou uvedeny v tabulce 6. Je třeba rozpoznat a léčit potenciální spouštěcí faktory: upravit srdeční frekvenci nebo obnovit sinusový rytmus u pacientů se špatně snášenou rychlou fibrilací síní, odstranit ischémii koronární revaskularizací a ukončit podávání léků, které mohou srdeční selhání zhoršit. Zvláštní pozornost je nutno věnovat podávání nesteroidních antifl ogistik, přípravků pro léčbu rýmy a chřipky a fytofarmak včetně lékořice, ženšenu a chvojníku čínského (ma-huang).

Nedoporučuje se rutinní zavádění plicnicového katétru, jehož použití je třeba omezit na osoby špatně odpovídající na diurézu nebo u kterých dochází k rozvoji hypotenze nebo známek a příznaků naznačujících nízký srdeční výdej.105 Při analýze registru studie ADHERE se zjistily čtyři parametry spojené s nepříznivým výsledným stavem: koncentrace dusíku močoviny v krvi > 15 mmol/l, systolický krevní tlak < 115 mm Hg, koncentrace sérového kreatininu > 243 umol/l a zvýšená koncentrace troponinu I.106,107

Intravenózní aplikace diuretik rychle a účinně tlumí symptomy městnání a je nezbytná v případech nedostatečného vstřebávání po perorálním podání.108 Snížení toxicity a udržení stabilních sérových koncentrací si může vyžádat aplikaci kontinuální infuze u pacientů, kteří vyžadují vyšší dávky diuretika.109

Přidání thiazidového diuretika, jako např. metolazonu, vyvolává synergistický účinek a často je zapotřebí u nemocných dlouhodobě užívajících kličková diuretika.110 Jako indikátor dostatečné diurézy se často používá změna tělesné hmotnosti, ale toto objektivní kritérium může být obtížně interpretovatelné. Snížení tělesné hmotnosti během hospitalizace navíc nutně nekoreluje s výsledným stavem.111

Obecně se doporučuje s diurézou pokračovat až do dosažení euvolémie. Nálezy fyzikálního vyšetření, zvláště tlaku v jugulárních žilách, spolu se stanovením trendů v hodnotách biomarkerů poskytují užitečné informace pro plánování propuštění pacienta.

Jako komplikace akutního dekompenzovaného srdečního selhání se často zjišťuje kardiorenální syndrom. Byla vypracována řada definic kardiorenálního syndromu, ale v nejjednodušší podobě lze na tento syndrom nahlížet jako na vzájemné působení abnormálních funkcí srdce a ledvin, kdy se během léčby zaměřené na zachování jednoho orgánu zhoršuje funkce orgánu druhého.112

Přibližně 30 % nemocných hospitalizovaných pro akutní dekompenzované srdeční selhání vykazuje při přijetí abnormální funkce ledvin, které korelují s delší dobou hospitalizace, vyššími náklady a se zvýšenou mortalitou. 113

Zajímavá je skutečnost, že studie z poslední doby neprokázaly žádnou korelaci mezi renální funkcí, srdečním výdejem, plnicími tlaky a sníženou perfuzí ledvin. Ve skutečnosti většina osob, u kterých dojde k rozvoji kardiorenálního syndromu, nemá nízký srdeční výdej.114,115

Předpokládá se, že u jedinců s prokázaným srdečním selháním představuje tento syndrom složité vzájemné působení neurohumorálních faktorů, potenciálně zhoršených "zpětným selháním" (backward failure) v důsledku zvýšeného nitrobřišního tlaku a pomalé obnovy průtoku krve ledvinami. 116 Pokračující léčba diuretiky je spojena s poklesem glomerulární fi ltrace a zhoršením kardiorenálního syndromu.

Ultrafiltrace je metoda invazivního odstraňování tekutin, která může doplňovat léčbu diuretiky nebo její potřebu zcela odstranit. Mezi přednosti ultrafiltrace patří nastavitelná rychlost odstraňování tekutin, neutrální účinky na elektrolyty v séru a snížená neurohumorální aktivita.

Současné systémy ultrafiltrace mohou fungovat se dvěma periferně zavedenými žilními linkami o velkém průměru. V zásadní studii srovnávající ultrafiltraci s klasickou terapií bylo pozorováno účinnější odstraňování tekutin při sníženém počtu hospitalizací pro srdeční selhání a urgentních návštěv na klinice, nedošlo však ke zlepšení renálních funkcí, ani nebyly zjištěny subjektivní rozdíly ve skóre dyspnoe nebo rozdíly v negativních výsledcích léčby.117

Ultrafiltrace se sice zdá být bezpečnou a účinnou metodou, ale údaje, které jsou dnes k dispozici, nenasvědčují tomu, že by se měla používat jinde než u pacientů, kteří dostatečně nereagují na klasickou léčbu diuretiky.

Neseritid je rekombinantní natriuretický peptid typu B. Při aplikaci v podobě kontinuální infuze spolu s diuretikem snižuje tlak v zaklínění a zvyšuje srdeční výdej.118 Přes tyto přednosti nadšení z neseritidu v posledních letech opadlo. Post hoc analýza výsledků zásadních studií zpochybnila jeho účinky šetřící ledviny; přitom chybějí údaje o snižování počtů hospitalizací a zlepšení dlouhodobých léčebných výsledků.119

V nynější klinické praxi se neseritid podává pouze normotonikům s objemovým přetížením přes dostatečné dávky direutik. V současnosti se výzkum zaměřuje na titraci dávek ve snaze minimalizovat výskyt hypotenze a na další způsoby vyhledávání pacientů, pro něž by léčba znamenala největší přínos. Podávání inotropních látek zvyšuje srdeční výdej, zlepšuje perfuzi a zmírňuje městnání. Milrinon a dobutamin jako dvě inotropní látky nejčastěji používané v klinické praxi mají podobné hemodynamické profi ly. Milrinon se však vylučuje ledvinami, a proto je nutno dávky v případě dysfunkce ledvin upravovat.

Milrinon neovlivňuje ß1-adrenergní receptory, což u pacientů užívajících vysoké dávky beta-blokátorů během hospitalizace teoreticky znamená přednost. U nemocných s klinickými nebo laboratorními známkami sníženého srdečního výdeje a městnání v plicích, kteří nesnášejí další pokles dotížení, lze indikovat podpůrnou léčbu inotropními látkami, které je však třeba podávat velmi opatrně. Výsledky studií se shodují v tom, že dlouhodobé podávání inotropních látek zvyšuje mortalitu. Novější studie naznačují, že i krátkodobé užívání inotropních látek je spojeno se zvýšeným rizikem.120,121

Autoři studie OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) srovnávali u osob hospitalizovaných pro akutní dekompenzované srdeční selhání léčbu inotropními látkami se standardní péčí. Snížení počtů následných hospitalizací u obou skupin nebylo zjištěno, ve skupině léčené inotropními látkami se častěji vyskytovaly hypotenze a arytmie.121 Pokud se týče používání inotropních látek, nebylo zatím dosaženo shody a závisí na každé instituci nebo lékaři. Tyto látky jsou v současnosti indikovány jako léčba k překlenutí časového období do použití levostranné srdeční podpory (left ventricular assist device - LVAD) a do transplantace, nebo ke zmírnění terminálního srdečního selhání.

U nemocných nereagujících dostatečně na farmakoterapii může vzniknout potřeba použití mechanických systémů podpory funkce levé komory. Intraaortální balonková pumpa jako zařízení zavedené perkutánně přes femorální tepnu do sestupné hrudní aorty se při systole vyprazdňuje a v diastole nafukuje. Při roztažení balonku dochází k odlehčení levé komory, zvýšení průtoku věnčitými tepnami a snižuje se diastolický tlak v levé komoře při zvýšeném srdečním výdeji až o 50 %.122,123

Středně těžká až těžká aortální nedostatečnost a disekce aorty představují kontraindikaci k implantaci tohoto zařízení a u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin je nutná opatrnost. Intraaortální balonková pumpa se obvykle používá po dobu jednoho až 27 dní, při dlouhodobějším zavedení se zvyšuje pravděpodobnost cévních, infekčních a hematologických komplikací. Při přetrvávající hypoperfuzi orgánů při maximální farmakoterapii a přes mechanickou podporu balonkovou pumpou lze zvážit použití perkutánně nebo chirurgicky zavedené LVAD. Perkutánně umístěná zařízení zvyšují srdeční výdej, ale zpravidla vyžadují větší prostor a jsou spojena se zvýšeným rizikem cévních komplikací.

U kriticky nemocných pacientů je nutno uvažovat o dalších formách dočasné mechanické podpory oběhu včetně venoarteriální mimotělní membránové oxygenace. Dlouhodobé použití mechanické podpory oběhu pomocí chirurgicky umístěných LVAD se v případě pokročilého srdečního selhání používá stále častěji. Zařízení na podporu funkce levé komory lze použít k překlenutí doby do transplantace nebo u osob příliš nemocných nebo hemodynamicky nestabilních na to, aby mohly být zařazeny na čekací listinu.124 U osob s onemocněním vylučujícím transplantaci (nedávno zjištěná malignita, vysoké titry protilátek) je třeba o LVAD uvažovat jako o terminální léčbě.125 Novější generací LVAD jsou menší axiální pumpy, které se snadněji implantují a jsou spojeny s nižším rizikem tromboembolických a infekčních komplikací.

Srdeční selhání při zachované systolické funkci

Termín "diastolické" srdeční selhání se užívá pro pacienty se zachovanou EFLK, s klasickými známkami a symptomy chronického srdečního selhání a s abnormální diastolickou funkcí prokázanou invazivním vyšetřením nebo pomocí zobrazovacích metod. Diastolu tvoří dvě samostatné fáze: počáteční rychlá fáze, vyžadující energii, při níž dochází k narovnání a uvolnění svalu a kdy vzniká sací účinek; po této fázi nastupuje fáze plnění komory, v níž elasticita a roztažitelnost komory umožňuje plnění při nízkých hodnotách tlaku. Samotná diastolická dysfunkce ještě neznamená diastolické srdeční selhání.

Incidence diastolické dysfunkce se těžko odhaduje, protože onemocnění je často asymptomatické.126 Diastolické srdeční selhání se vyskytuje častěji u žen a starších osob.127 Údaje o celkové prognóze nemocných s diastolickým srdečním selháním a pacientů se systolickým srdečním selháním se různí.128 Srdeční selhání se zachovanou EFLK se vyskytuje u řady poruch, ne pouze v souvislosti s diastolickou dysfunkcí, ale i s chlopenní vadou, onemocněním perikardu a v důsledku dilatace a dysfunkce pravé komory. Jako kritérium systolické funkce se běžně, i když nespolehlivě, používá EFLK.

Novější studie objevily abnormality v torzní mechanice, což znamená, že diastolické srdeční selhání je doprovázeno abnormalitami systolické funkce.129 Tepový objem a srdeč ní objem jsou přes normální ejekční frakci často sníženy. U diastolického srdečního selhání vykazuje srdce změny levé komory charakteristické pro remodelaci: téměř normální hodnoty end-diastolického objemu, větší tloušťku stěny a zvýšený poměr tloušťky stěny a průměru komory. Známky a příznaky diastolického srdečního selhání jsou stejné jako v případě systolického srdečního selhání. Pacienti špatně snášejí fyzickou zátěž.130

Srdce s diastolickou dysfunkcí se nemůže uvolnit natolik, aby se do něj vešlo dost krve potřebné k zachování vyššího srdečního výdeje; perfuze se udržuje pomocí zvýšeného tlaku v levé síni, který vyvolává příznaky dyspnoe. Obzvláště závažná je fibrilace síní: na plnění v diastole negativně působí kombinované účinky ztráty síňové kontrakce a rychlé srdeční frekvence. Koncentrace natri uretického peptidu typu B jsou při diastolickém srdečním selhání zvýšeny, ale k odlišení diastolického srdečního selhání od systolického to nestačí.131

Snahy o nalezení specifických léčiv skončily zklamáním. V literatuře o arteriální hypertenzi se jako sledovaný parametr používá regrese hypertrofie. I když na tloušťku stěny mají různé lékové skupiny různý vliv, není zatím známo, zda se hodnoty tohoto zástupného parametru odrážejí ve zlepšeném stavu pacienta s diastolickým srdečním selháním.132 Nepříliš výrazné zkušenosti s lusitropními látkami včetně beta-blokátorů a blokátorů kalciových kanálů nepotvrzují představu, že symptomy lze zmírnit pouhým zlepšením poddajnosti levé komory.

Na základě přibývajících údajů lze soudit, že snížení krevního tlaku zmírňuje příznaky mnohem účinněji než specifická farmakoterapie. 133 Studie CHARM (Candesartan in Heart Failure-Assessment of Mortality and Morbidity) Preserved sice prokázala statisticky významné snížení hospitalizací, ale neprokázala rozdíl v celkové mortalitě pacientů s diastolickým srdečním selháním léčených candesartanem.134

Studie I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function) nezjistila u pacientů s diastolickým srdečním selháním léčených irbesartanem žádné rozdíly ve sledovaných ukazatelích.135 U podskupiny účastníků studie DIG se zjistilo, že při léčbě osob se srdečním selháním a zachovanou EFLK nemá podávání digoxinu žádný smysl.136 Výsledky studie OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) neprokázaly žádné změny ve výsledném stavu pacientů hospitalizovaných s diastolickým srdečním selháním, u nichž byla zahájena léčba beta-blokátory.137

Nedávno aktualizovaný americký dokument 2005 ACC/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults vymezil pouze čtyři oblasti pro léčbu: úprava krevního tlaku, úprava rychlosti/ rytmu při fibrilaci síní, ovlivnění městnání plic diuretiky a revaskularizační výkon a korekce ischémie v případě, že je tento výkon indikován. 23 Rovněž je nutno vyhledávat a odpovídajícím způsobem léčit jedince s poruchou dýchání při spánku. Vazodilatancia je třeba podávat opatrně, protože pokles předtížení by mohl mít za následek nedostatečné plnění s následným rozvojem hypotenze a vznikem synkopy.

Stanovení prognózy

U chronického srdečního selhání pacienti i lékaři zpravidla přeceňují význam přežití. Navíc existují rozdíly v přežití odhadnutém lékařem a sděleném pacientovi, a přežití tak, jak ho pochopí nemocný. U pacientů se středně těžkými symptomy přetrvává riziko náhlé srdeční smrti jako názorný doklad rozporu mezi příznaky a prognózou.96 Pro stanovování prognózy bylo vypracováno několik modelů, které se lékařům osvědčily jako realistické pro stanovování cílů léčby a vedení intenzivnější léčby.138

V systému Heart Failure Survival Score, vypracovaném pro ambulantní nemocné se srdečním selháním a pokročilými symptomy (New York Heart Association III a IV), se sleduje sedm proměnných: srdeční frekvence, sérová koncentrace sodíku, etiologie, šířka komplexu QRS, ejekční frakce levé komory, spotřeba kyslíku při maximální zátěži a krevní tlak.139 I když toto skóre funguje v éře beta-blokátorů poměrně spolehlivě, bylo vypracováno ještě před tím, než se začalo ve velké míře používat antagonistů aldosteronu, a nebere v úvahu novější prognostické ukazatele, jako funkci ledvin a anémii. 140

Novější Seattle Heart Failure Model,141 který zahrnuje širší spektrum pacientů, klinické, prognostické faktory, laboratorní údaje a údaje z farmakoterapie, umožňuje podobně jako Framingham Coronary Heart Disease Risk Model poměrně přesně stanovit jednoleté, dvouleté a tříleté přežití. Předností Seattle Heart Failure Model je schopnost předpovědět příčinu úmrtí při srdečním selhání: selhání čerpací funkce srdce oproti náhlé smrti.142

Jednodušší přístup je založen na počtu hospitalizací, protože vyšší počet hospitalizací koreluje s vyšší mortalitou.143 Nemocné, jejichž stav se stále zhoršuje i přes optimální farmakoterapii i přístrojovou léčbu, je vhodné nechat převézt na pracoviště se specializací na srdeční selhání. Péči o osobu se srdečním selháním lze zintenzivnit sledováním v ambulantním zařízení se zvýšenou edukací pacientů a s častějším dohledem zdravotních sester.144 Na progresi onemocnění upozorňuje ztráta tělesné hmotnosti a nesnášenlivost léčiv; výsledkem je snižování dávek, opakované hospitalizace a klesající funkční kapacita.

Kardiopulmonální zátěžový test umožňuje stanovit pacientovu celkovou toleranci zátěže a je užitečným nástrojem při stratifikaci rizika. U nemocných s maximální spotřebou kyslíku nižší než 14 ml/kg/min existuje vysoké riziko zhoršení klinického stavu a je třeba u nich zahájit intenzivnější léčbu.145 Za definitivní léčbu pacientů se symptomatickým srdečním selháním nereagujícím na léčbu se dnes považuje transplantace srdce. U správně vybraných kandidátů lze přepokládat, že transplantace srdce zajistí roční přežití u více než 90 % a desetileté přežití u 50 % transplantovaných.146

Věkové rozmezí vhodných kandidátů se dále rozšiřuje a prognóza pečlivě vybraných kandidátů starších 65 let je srovnatelná s prognózou celkové populace transplantovaných.147 Výběr kandidátů probíhá formou důkladného screeningu odborníky různých oborů včetně chirurgie, sociální péče, finančního plánování, psychiatrie a transplantační medicíny. Nemocní s fixní plicní hypertenzí si po transplantaci vedou hůře, a jedince s chronickým onemocněním (diabetes mellitus, onemocnění pojivových tkání, onemocnění ledvin, ischemická choroba dolních končetin) je nutno důkladně vyšetřit. Hlavní překážkou transplantace je omezený počet potenciálních dárců. Počty dárců zůstávají v posledních letech na téměř stejných hodnotách, zatímco kandidátů transplantace přibývá.

U nemocných, kteří nejsou kandidáty intenzivnější léčby srdečního selhání a jejichž symptomy se přes maximální snahu zhoršují, je třeba začít uvažovat o paliativní léčbě. Pro přechod k paliativní léčbě je vhodné i užitečné zapojení rodiny i odborníka na paliativní péči. Obrázek 5 shrnuje jednotlivé kroky přístupu v péči o nemocné se srdečním selháním.

Nové přístupy k léčbě

Je prokázáno, že adenosin působí v ledvinách konstrikcí aferentních arteriol s následným snížením průtoku krve a glomerulární filtrace; rovněž zvyšuje reabsorpci sodíku v proximálních tubulech ledvin.148 U nemocných hospitalizovaných pro akutní dekompenzované srdeční selhání zesilují antagonisté receptoru A1 účinky kličkových diuretik a mají renoprotektivní účinky.149 V současnosti probíhají klinické studie zkoumající úlohu antagonistů receptoru A1 u nemocných s akutním dekompenzovaným srdečním selháním.

U jedinců se srdečním selháním je anémie spojena s horší prognózou. 150 Přitom podle údajů z registrů je anémie přítomna přibližně u třetiny těchto pacientů.151 Malé studie sice naznačily možný přínos léčby anémie u nemocných se srdečním selháním, je ale třeba provést větší randomizované studie, které by určily, kdy se má zahájit léčba, a vymezily cíle léčby.152 Velké množství údajů ze studií se zvířaty podporuje představu o účincích rybího tuku na stabilizaci buněčné membrány u pacientů se srdečním selháním.

Studie GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto)-HF prokázala malý, ale statisticky významný pokles mortality u nemocných se srdečním selháním, u nichž se prováděla dostatečná základní léčba a kteří byli randomizováni k užívání rybího tuku.153 Vzhledem k intenzivní farmakoterapii předepisované osobám se srdečním selháním je nutno při předepisováním další medikace pečlivě zvážit možnost případné polymedikace i náklady.

Závěr

Se zvyšujícím se věkem populace a zvyšující se prevalencí kardiovaskulárních rizikových faktorů se budou lékaři v řadě medicínských oborů setkávat s pacienty se srdečním selháním stále častěji. Úspěšnost léčby závisí na snižování počtu rizikových faktorů úpravou životosprávy a používáním doporučených postupů v diagnostice a léčbě těchto onemocnění.

Předchozí generace zažila díky uplatňování kombinace behaviorálních, farmakologických, přístrojových a chirurgických postupů nebývalý pokrok v délce přežití a kvalitě života nemocných se srdečním selháním. Vzhledem ke zvyšující se prevalenci srdečního selhání zůstává i nadále naprosto nezbytné řídit se výše uvedenými zásadami a pokračovat ve výzkumu nových léčebných strategií.

CHRONIC HEART FAILURE: CONTEMPORARY DIAGNOSIS AND MANAGEMENT - MAYO CLIN PROC 2010;85:180-195.



Gautam V. Ramani, MD; Patricia A. Uber, Pharm D; Mandeep R. Mehra, MBBS From The University of Maryland School of Medicine, Baltimore. Adresa pro korespondenci: Mandeep R. Mehra, MBBS, Division of Cardiology, University of Maryland School of Medicine, 22 S Greene St, Room S-3B06, Baltimore, MD 21201-1559. E-mail: mmehra@medicine.umaryland.edu. Mayo Clin Proc 2010;85:180-195.
c 2010 Mayo Foundation for Medical Education and Research

LITERATURA

1.     McCullough PA, Philbin EF, Spertus JA, et al. Confirmation of a heart
failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive
Heart Failure (REACH) study. J Am Coll Cardiol. 2002;39(1):60-69.
2.     Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and dia-
stolic heart failure: Part I; diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic
function. Circulation. 2002;105(11):1387-1393.
3.     Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, et al. Lifetime risk for devel-
oping congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation.
2002;106(24):3068-3072.
4.     Ghali JK, Kadakia S, Cooper RS, Yiao YL. Bedside diagnosis of pre-
served versus impaired left ventricular systolic function in heart failure. Am J
Cardiol. 1991;67(11):1002-1006.
5.     Stevenson LW, Perloff JK. The limited reliability of physical signs for esti-
mating hemodynamics in chronic heart failure. JAMA. 1989;261(6):884-888.
6.     Mckee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural
history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med.
1971;285(26):1441-1446.
7.     Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al; Breathing Not Prop-
erly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type na-
triuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med.
2002;347(3):161-167.
8.     McCullough PA, Duc P, Omland T, et al; Breathing Not Properly Mul-
tinational Study Investigators. B-type natriuretic peptide and renal function
in the diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly
Multinational Study. Am J Kidney Dis. 2003;41(3):571-579.
9.     Mehra MR, Uber PA, Park MH, et al. Obesity and suppressed B-type natri-
uretic peptide levels in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43(9):1590-1595.
10.     He J, Ogden LG, Bazzano LA, Vupputuri S, Loria C, Whelton PK. Risk
factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epide-
miologic follow-up study. Arch Intern Med. 2001;161(7):996-1002.
11.     Vasan RS, Levy D. The role of hypertension in the pathogenesis of heart fail-
ure: a clinical mechanistic overview. Arch Intern Med. 1996;156(16):1789-1796.
12.     Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progression from
hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275(20):1557-1562.
13.     Moser M, Herbert PR. Prevention of disease progression, left ventricu-
lar hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. J
Am Coll Cardiol. 1996;27(5):1214-1218.
14.     Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart fail-
ure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4, suppl A):6A-13A.
15.     Walsh CR, Larson MG, Evans JC, et al. Alcohol consumption and risk
for congestive heart failure in the Framingham Heart Study. Ann Intern Med.
2002;136(3):181-191.
16.     Bryson CL, Mukamal KJ, Mittleman MA, et al. The association of alco-
hol consumption and incident heart failure: the Cardiovascular Health Study. J
Am Coll Cardiol. 2006;48(2):305-311.
17.     Gillman MW, Cook NR, Evans DA, et al. Relationship of alcohol intake
with blood pressure in young adults. Hypertension. 1995;25(5):1106-1110.
18.     Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and the risk of heart
failure. N Engl J Med. 2002;347(5):305-313.
19.     Alpert MA. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of
the clinical syndrome. Am J Med Sci. 2001;321(4):225-236.
20.     Alpert MA, Terry BE, Mulekar M, et al. Cardiac morphology and left
ventricular function in normotensive morbidly obese patients with and with-
out congestive heart failure, and the effects of weight loss. Am J Cardiol.
1997;80(6):736-740.
21.     Lavie CJ, Osman AF, Milani RV, Mehra MR. Body composition and
prognosis in chronic systolic heart failure: the obesity paradox. Am J Cardiol.
2003;91(7):891-894.
22.     Oreopoulos A, Padwal R, Kalantar-Zadeh K, Fonarow GC, Norris CM,
McAlister FA. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis.
Am Heart J. 2008;156(1):13-22.
23.     Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al; American College of Cardiol-
ogy Foundation/American Heart Association. 2009 Focused update incorpo-
rated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management
of Heart Failure in Adults: a Report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J
Am Coll Cardiol. 2009;53(15):e1-e90.
24.     SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the de-
velopment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left-ven-
tricular ejection fractions [published correction appears in N Engl J Med.
1992;327(24):1768]. N Engl J Med. 1992;327(10):685-691.
25.     Gottdiener JS, Arnold AM, Aurigemma GP, et al. Predictors of conges-
tive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll
Cardiol. 2000;35(6):1628-1637.
26.     Betti I, Castelli G, Barchielli A, et al. The role of N-terminal PRO-brain
natriuretic peptide and echocardiography for screening asymptomatic left ven-
tricular dysfunction in a population at high risk for heart failure: The PROBE-
HF study. J Card Fail. 2009;15(5):377-384.
27.     Sundström J, Ingelsson E, Berglund L, et al. Cardiac troponin-I
and risk of heart failure: a community-based cohort study. Eur Heart J.
2009;30(7):773-781.
28.     O’Brien PJ, Gwathmey JK. Myocardial Ca2+ and ATP-cycling imbalanc-
es in end-stage dilated and ischemic cardiomyopathies. Cardiovasc Res. 1995;
30(3):394-404.
29.     Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W, et al. Decreased catecholamine
sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in the failing human heart. N
Engl J Med. 1982;307(4):205-211.
30.     Sutton MG, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial in-
farction: pathophysiology and therapy. Circulation. 2000;101(25):2981-2988.
31. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in se-
vere congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enal-
april Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987;31(23):1429-1435.
32.     Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al; SAVE Investigators. Ef-
fect of captopril on morbidity and mortality in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular
enlargement trial. N Engl J Med. 1992;327(10):669-677.
33.     SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl
J Med. 1991;325(5):293-302.
34.     Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect
of ramipril on mortality and morbidity on survivors of acute myocardial infarc-
tion with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1993;342(8875):821-828.
35.     CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Biso-
prolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999;353(9146):9-13.
36.     MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart
failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart
Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169):2001-2007.
37.     Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al; Carvedilol Prospective Ran-
domized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in
severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;344(22):1651-1658.
38.     Vaughn DE. Fibrinolytic balance, the renin-angiotensin system and ath-
erosclerotic disease. Eur Heart J. 1998;19(suppl G):G9-G12.
39.     Garg R, Yusuf S; Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Over-
view of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mor-
tality and morbidity in patients with heart failure [published correction appears
in JAMA 1995;274(6):462]. JAMA. 1995;273(18):1450-1456.
40.     Bristow MR. b-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure.
Circulation. 2000;101(5):558-569.
41.     Kazi D, Deswal A. Role and optimal dosing of angiotensin-converting
enzyme inhibitors in heart failure. Cardiol Clin. 2008;26(1):1-14, v.
42.     Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe
heart failure [published correction appears in Lancet. 1990;336(8713):698].
Lancet. 1990;336(8706):1-6.
43.     Beta-Blocker Evaluation and Survival Trial Investigators. A trial of
beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl
J Med. 2001;344(22):1659-1667.
44.     Willenheimer R, Van Veldhuisen DJ, Silke B, et al; CIBIS III Investiga-
tors. Effect of survival and hospitalization on initiating treatment for chronic
heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the op-
posite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol
study (CIBIS) III. Circulation. 2005;112(16):2426-2435.
45.     Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al; MOCHA Investigators.
Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and sur-
vival in subjects with chronic heart failure. Circulation. 1996;94(11):2807-2816.
46.     Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al; ATLAS Study Group.
Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting en-
zyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure.
Circulation. 1999;100(23):2312-2318.
47.     Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L; CONSENSUS
Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients
with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation.
1990;82(5):1730-1736.
48.     Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone increases nitric oxide
bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vas-
cular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart
failure. Circulation. 2000;101(6):594-597.
49.     Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al; Randomized Spironolactone Evalua-
tion Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortal-
ity in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341(10):709-717.
50.     Pitt B, Remme W, Zannad F, et al; Eplerenone Post-Acute Myocardial
Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone,
a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction
after myocardial infarction [published correction appears in N Engl J Med.
2003;348(22):2271]. N Engl J Med. 2003;348(14):1309-1321.
51.     Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after
publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med.
2004;351(6):543-551.
52.     Roig E, Perez-Villa F, Morales M, et al. Clinical implications of in-
creased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with
congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21(1):53-57.
53.     Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet.
2000;355(9204):637-645.
54.     Lee VC, Rhew DC, Dylan M, Badamgarav E, Braunstein GD, Weingar-
ten SR. Meta-analysis: angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure
and high risk acute myocardial infarction [published correction appears in Ann
Intern Med. 2005;42(5):391. Dosage error in article text]. Ann Intern Med.
2004;141(9):693-704.
55.     Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A ran-
domized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart
failure. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-1675.
56.     Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myo-
cardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardi-
al infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both
[published correction appears in N Engl J Med. 2004;350(2):203]. N Engl J
Med. 2003;349(20):1893-1906.
57.     Ferdinand KC. Isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride: a re-
view of efficacy and safety. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3(6):993-1001.
58.     Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC, et al. Mechanism of vascular
smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric
oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates.
J Pharmacol Exp Ther. 1981;218(3):739-749.
59.     Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy
on mortality in chronic congestive heart failure: results of the Veterans Admin-
istration Cooperative Study. N Engl J Med. 1986;314(24):1547-1552.
60.     Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with
hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic heart failure. N
Engl J Med. 1991;325(5):303-310.
61.     Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate
and hydralazine in blacks with heart failure [published correction appears in N
Engl J Med. 2005;352(12):1276]. N Engl J Med. 2004;351(20):2049-2057.
62.     Gheorghiade M, Adams Jr KF, Colucci WS. Digoxin in the manage-
ment of cardiovascular disorders. Circulation. 2004;109(24):2959-2964.
63.     Gheorgiade M, Ferguson D. Digoxin: a neurohormonal modulator in
heart failure? Circulation. 1991;84(5):2181-2186.
64.     Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and
morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336(8):525-533.
65.     Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex based differences in the ef-
fect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med. 2002;347(18):
1403-1411.
66.     Yamamoto K, Ikeda U, Furuhashi K, Irokawa M, Nakayama T, Shi-
mada K. The coagulation system is activated in idiopathic cardiomyopathy. J
Am Coll Cardiol. 1995;25(7):1634-1640.
67.     Nguyen KN, Aursnes I, Kjekshus J. Interaction between enalapril and
aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup analysis of the
Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II).
Am J Cardiol. 1997;79(2):115-119.
68.     Massie BM, Collins JF, Ammon SE, et al; WATCH Trial Investigators.
Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic
heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure
(WATCH) trial. Circulation. 2009;119(12):1616-1624.
69.     Packer M, O’Conner CM, Ghali JK, et al; Failure Prospective Random-
ized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. Effect of amlodipine on
morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1996;
335(15):1107-1114.
70.     Udelson JE, DeAbate CA, Berk M, et al. Effects of amlodipine on
exercise tolerance, quality of life, and left ventricular function in patients
with heart failure from left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J.
2000;139(3):503-510.
71.     Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al; Vasodilator-Heart failure Trial (V-
HeFT) Study Group. Effect of the calcium antagonist felodipine as supple-
mentary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with
enalapril: V-HeFT III. Circulation. 1997;96(3):856-863.
72.     Goldstein RE, Boccuzzi SJ, Cruess D, Nattel S; Adverse Experience
Committee; Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group. Diltiazem
increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with
early reduction in ejection fraction. Circulation. 1991;83(1):52-60.
73.     Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism and heart fail-
ure. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):1785-1791.
74.     Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, et al; Efficacy of Vasopres-
sin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST)
Investigators. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening
heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007;297(12):1319-1331.
75.     Anand I, McMurray J, Cohn JN, et al; EARTH Investigators. Long-term
effects of darusentan on the left ventricular remodelling and clinical outcomes in
the endothelinA receptor antagonist trial in heart failure (EARTH): randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):347-354.
76.     Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatri-
lat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus
Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Cir-
culation. 2002;106(8):920-926.
77.     Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, et al. A randomized controlled trial
of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: the Flolan Interna-
tional Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J. 1997;134(1):44-54.
78.     Chung ES, Packer M, Lo KH, et al. Randomized, double-blind, place-
bo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tu-
mor necrosis factor-α, in patients with moderate-to-severe heart failure: results
of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial.
Circulation. 2003;107(25):3133-3140.
79.     Mann DL, McMurray JJ, Packer M, et al. Target anticytokine therapy
in patients with chronic heart failure: the results of the Randomized Etanercept
Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation. 2004;109(13):1594-1602.
80.     Cohn JN, Pfeffer MA, Rouleau J, et al. Adverse mortality effect of cen-
tral sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with
heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail. 2003;5(5):659-667.
81.     Yumino D, Wang H, Floras JS, et al. Prevalence and physiological pre-
dictors of sleep apnea in patients with heart failure and systolic dysfunction. J
Card Fail. 2009;15(4):279-285.
82.     Wang H, Parker JD, Newton GE, et al. Influence of obstructive
sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol.
2007;49(15):1625-1631.
83.     Bradley TD, Logan AG, Kimoff RJ, et al; CANPAP Investigators. Con-
tinuous positive airway pressure for central sleep apnea and heart failure. N
Engl J Med. 2005;353(19):2025-2033.
84.     Roy D, Talajic M, Nattel S, et al; Atrial Fibrillation and Congestive
Heart Failure Investigators. Rhythm control versus rate control for atrial fibril-
lation and heart failure. N Engl J Med. 2008;358(25):2667-2677.
85.     Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV, et al; Dronedarone Study
Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure.
N Engl J Med. 2008;358(25):2667-2677.
86.     Khan MN, Jaïs P, Cummings J, et al; PABA-CHF Investigators. Pulmo-
nary-vein isolation for atrial fibrillation in patients with heart failure. N Engl J
Med. 2008;359(17):1778-1785.
87.     O’Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, et al. Efficacy and safety of exer-
cise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized
controlled trial. JAMA. 2009;301(14):1439-1450.
88.     Flynn KE, Piña IL, Whellan DJ, et al. Effects of exercise training on
health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized
controlled trial. JAMA. 2009;301(14):1451-1459.
89.     Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/HRS 2008
guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report
of the American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/
NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and
Antiarrhythmia Devices). Circulation. 2008;117(21):e350-e408.
90.     Auricchio A, Kloss M, Trautmann SI, Rodner S, Klein H. Exercise per-
formance following cardiac resynchronization therapy in patients with heart
failure and ventricular conduction delay. Am J Cardiol. 2002;89(2):198-203.
91.     Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al; Heart Failure (CARE-HF)
Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization therapy on mor-
bidity and mortality in heart failure. N Engl J Med. 2005;352(15):1539-1549.
92.     McAlister FA, Eskowitz J, Hooton N, et al. Cardiac resynchronization
therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic re-
view. JAMA. 2007;297(22):2502-2514.
93.     Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al; RethinQ Study Investigators.
Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complex-
es. N Engl J Med. 2007;357(24):2461-2471.
94.     Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, et al. Results of the Predictors of Re-
sponse to CRT (PROSPECT) trial. Circulation. 2008;117(20):2608-2616.
95.     Saxon LA. Sudden cardiac death: epidemiology and temporal trends.
Rev Cardiovasc Med. 2005;6(suppl 2):S12-S20.
96.     Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al; Multicenter Automatic Defibrillator
Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator
in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J
Med. 2002;346(12):877-883.
97.     Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al; Sudden Cardiac Death in Heart
Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable car-
dio-defibrillator for congestive heart failure [published correction appears in N
Engl J Med. 2005;352(20):2146]. N Engl J Med. 2005;352(3):225-237.
98. Chow T, Kereiakes DJ, Onufer J, et al; MASTER Trial Investigators. Does
microvolt T-wave alternans testing predict ventricular tachyarrhythmias in pa-
tients with ischemic cardiomyopathy and prophylactic defibrillators? the MAS-
TER (Microvolt T wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post-Myo-
cardial Infarction Patients) trial. J Am Coll Cardiol. 2008;52(20):1607-1615.
99.     Allman KC, Shaw LJ, Hachamovitch R, Udelson JE. Myocardial vi-
ability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with
coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta-analysis. J Am
Coll Cardiol. 2002;39(7):1151-1158.
100. Diodato MD, Moon MR, Pasque MK, et al. Repair of ischemic mitral
regurgitation does not increase mortality or improve long-term survival in pa-
tients undergoing coronary artery revascularization: a propensity analysis. Ann
Thorac Surg. 2004;78(3):794-799.
101. Jones RH, Velazquez EJ, Michler RE, et al; STICH Hypothesis 2 Inves-
tigators. Coronary bypass surgery with or without surgical ventricular recon-
struction. N Engl J Med. 2009;360(17):1705-1717.
102. Jong P, Vowinckel E, Liu PP, Gong Y, Tu JV. Prognosis and determinants
of survival in patients newly hospitalized for heart failure: a population-based
study. Arch Intern Med. 2002;162(15):1689-1694.
103. Haldeman GA, Croft JB, Giles WH, Rashidee A. Hospitalization of pa-
tients with heart failure: National Hospital Discharge Survey, 1985 to 1995.
Am Heart J. 1999;137(2):352-360.
104. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, et al; ADHERE Scientific
Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of pa-
tients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and
preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompen-
sated Heart Failure Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005;149(2):209-216.
105. Binanay C, Califf RM, Hasselblad V, et al; ESCAPE Investigators and
ESCAPE Study Coordinators. Evaluation study of congestive heart failure
and pulmonary artery catheterization effectiveness: the ESCAPE trial. JAMA.
2005;294(13):1625-1633.
106. Fonarow GC, Adams KF Jr, Abraham WT, Yancy CW, Biscardin WJ;
ADHERE Scientific Advisory Committee, Study Group, and Investigators.
Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart
failure: classification and regression tree analysis. JAMA. 2005;293(5):572-
580.
107. Peacock WF IV, De Marco T, Fonarow GC, et al; ADHERE Investi-
gators. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Engl J Med.
2008;358(20):2117-2126.
108. Vasko MR, Cartwright DB, Knochel JP, Nixon JV, Brater DC. Furo-
semide absorption altered in decompensated congestive heart failure. Ann In-
tern Med. 1985;102(3):314-318.
109. Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG, Tan Y, Russel FG, Smits P. Di-
uretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection
versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol. 1996;28(2):376-382.
110. Mouallem M, Brif I, Mayan H, Farfel Z. Prolonged therapy by the com-
bination of furosemide and thiazides in refractory heart failure and other fluid
retaining conditions. Int J Cardiol. 1995;50(2):89-94.
111. Mehta RH, Rogers JG, Hasselblad V, et al; Evaluation Study of Con-
gestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness
(ESCAPE) Trial Investigators. Association of weight change with subsequent
outcomes in patients hospitalized with acute decompensated heart failure. Am
J Cardiol. 2009;103(1):76-81.
112. Brown JR, Uber PA, Mehra MR. The progressive cardiorenal syndrome
in heart failure: mechanisms and therapeutic insights. Curr Treat Options Car-
diovasc Med. 2008;10(4):342-348.
113. Geisberg C, Butler J. Addressing the challenges of cardiorenal syn-
drome. Cleve Clin J Med. 2006;73(5):485-491.
114. Weinfeld MS, Chertow GW, Stevenson LW. Aggravated renal dysfunc-
tion during intensive therapy for advanced chronic heart failure. Am Heart J.
1999;138(2, pt 1):285-290.
115. Wencker D. Acute cardio-renal syndrome: progression from conges-
tive heart failure to congestive kidney failure. Curr Heart Fail Rep. 2007;4(3):
134-138.
116. Mullens W, Abrahams Z, Skouri HN, et al. Elevated intra-abdominal
pressure in acute decompensated heart failure: a potential contributor to wors-
ening renal function? J Am Coll Cardiol. 2008;51(3):300-306.
117. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT, et al; UNLOAD Trial Investi-
gators. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for
acute decompensated heart failure [published correction appears in J Am Coll
Cardiol. 2007;49(10):1136]. J Am Coll Cardiol. 2007;49(6):675-683.
118. Mills RM, LeJemtel TH, Horton DP, et al; Natrecor study group. Sus-
tained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human b-type natri-
uretic peptide) in heart failure: a randomized, double-blind placebo-controlled
clinical trial. J Am Coll Cardiol. 1999;34(1):155-162.
119. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD. Risk of worsen-
ing renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart
failure [published correction appears in Circulation. 2005;111(17):2274]. Cir-
culation. 2005;111(12):1487-1491.
120. O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous
dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with ad-
vanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Sur-
vival Trial (FIRST). Am Heart J. 1999;138(1, pt 1):78-86.
121. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, et al; Outcomes of a Prospec-
tive Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Fail-
ure (OPTIME-CHF) Investigators. Short-term intravenous milrinone for acute
exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA.
2002;287(12):1541-1547.
122. Buckley MJ, Leinbach RC, Kastor JA, et al. Hemodynamic evaluation
of intra-aortic balloon pumping in man. Circulation. 1970;41(5)(suppl):II130-
II136.
123. Dilley RB, Ross J Jr, Bernstein EF. Serial hemodynamics during intra-
aortic balloon counterpulsation for cardiogenic shock. Circulation. 1973;48(1)
(suppl):III99-III104.
124. Miller LW, Pagani FD, Russel SD, et al; HeartMate II Clinical Investiga-
tors. Use of a continuous-flow device in patients awaiting heart transplantation.
N Engl J Med. 2007;357(9):885-896.
125. Lietz K, Long JW, Kfoury AG, et al. Outcomes of left ventricular assist
device implantation as destination therapy in the post-REMATCH era: impli-
cations for patient selection. Circulation. 2007;116(5):497-505.
126. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, Mahoney DW, Bailey KR,
Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in
the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA.
2003;289(2):194-202.
127. Masoudi FA, Havranek EP, Smith G, et al. Gender, age, and heart failure
with preserved systolic function. J Am Coll Cardiol. 2003;41(2):217-223.
128. Senni M, Redfield MM. Heart failure with preserved systolic function:
a different natural history? J Am Coll Cardiol. 2001;38(5):1277-1282.
129. Tan YT, Wenzelburger F, Lee E, et al. The pathophysiology of heart
failure with normal ejection fraction; exercise echocardiography reveals com-
plex abnormalities of both systolic and diastolic ventricular function involving
torsion, untwist, and longitudinal motion. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1):
36-46.
130. Kitzman DW, Higginbotham MB, Cobb FR, Sheikh KH, Sullivan
MJ. Exercise intolerance in patients with heart failure with preserved sys-
tolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J Am Coll Cardiol.
1991;17(5):1065-1072.
131. Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, et al. Utility of B-natriuretic
peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity
recordings [published correction appears in Circulation. 2002;106(3):387].
Circulation. 2002;105(5):595-601.
132. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A
meta-analysis of the effects of treatment of left ventriclular mass in essential
hypertension. Am J Med. 2003;115(1):41-46.
133. Solomon SD, Janardhanan R, Verma A, et al; Valsartan In Diastolic
Dysfunction (VALIDD) Investigators. Effect of angiotensin receptor blockade
and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension
and diastolic dysfunction: a randomised trial. Lancet. 2007;369(9579):2079-
2087.
134. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al; CHARM Investigators and
Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and
preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lan-
cet. 2003;362(9386):777-781.
135. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al; I-PRESERVE Investiga-
tors. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N
Engl J Med. 2008;359(23):2456-2467.
136. Ahmed A, Rich MW, Fleg Jl, et al. Effect of digoxin on morbidity and
mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group
trial. Circulation. 2006;114(5):397-403.
137. Hernandez AF, Hammil BG, O’Connor CM, et al. Clinical effectiveness
of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized
program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart
Failure) registry. J Am Coll Cardiol. 2009;53(2):184-192.
138. Goldberg LR, Jessup M. A time to be born and a time to die [editorial].
Circulation. 2007;116(4):360-362.
139. Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini
DM. Development and prospective validation of a clinical index to predict sur-
vival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circula-
tion. 1997;95(12):2660-2667.
140. Kolling TM, Joseph S, Aaronson KD. Heart failure survival score
continues to predict clinical outcomes in patients with heart failure receiving
β-blockers. J Heart Lung Transplant. 2004;23(12):1414-1422.
141. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, et al. The Seattle Heart Failure
Model: prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006;113(11):
1424-1433.
142. Mozaffarian D, Anker SK, Anand I, et al. Prediction of mode of death in heart
failure: the Seattle Heart Failure Model. Circulation. 2007;116(4):392-398.
143. Setoguchi S, Stevenson LW, Schneeweiss S. Repeated hospitalizations
predict mortality in the community population with heart failure. Am Heart J.
2007;154(2):260-266.
144. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al; OPTIMIZE-HF Inves-
tigators and Hospitals. Influence of a performance-improvement initiative on
quality of care for patients hospitalized with heart failure: results of the Orga-
nized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with
Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Arch Intern Med. 2007;167(14):1493-1502.
145. Mancini DM, Eisen H, Kussmaul W, Mull R, Edmunds LH Jr, Wilson
JR. Value of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of car-
diac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation.
1991;83(3):778-786.
146. Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, et al. Registry of the International
Society of Heart and Lung Transplantation: twenty-fifth official adult heart
transplant report—2008. J Heart Lung Transplant. 2008;27(9):943-956.
147. Morgan JA, John R, Weinberg AD, et al. Long-term results of cardiac
transplantation in patients 65 years of age and older: a comparative analysis.
Ann Thorac Surg. 2003;76(6):1982-1987.
148. Kriz W. Adenosine and ATP: traffic regulators in the kidney. J Clin In-
vest. 2004;114(5):611-613.
149. Givertz MM, Massie BM, Fields TK, et al. The effects of KW-3902,
an adenosine A1-receptor antagonist on diuresis and renal function in patients
with acute decompensated heart failure and renal impairment or diuretic resis-
tance. J Am Coll Cardiol. 2007;50(16):1551-1560.
150. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in se-
vere heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation
(PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003;41(11):1933-1939.
151. Adams KF Jr, Patterson JH, Orem RM, et al; STAMINA-HFP Registry
Investigators. Prospective assessment of the occurrence of anemia in patients
with heart failure: results from the Study of Anemia in a Heart Failure Popula-
tion (STAMINA-HFP) Registry. Am Heart J. 2009;157(5):926-932.
152. Parissis JT, Kourea K, Andreadou I, et al. Effects of Darbepoetin Alfa
on plasma mediators of oxidative and nitrosative stress in anemic patients with
chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopa-
thy. Am J Cardiol. 2009;103(8):1134-1138.
153. Gissi-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in pa-
tients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372(9645):1223-1230.