Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Čtvrtek 03. prosinec 2020 | Svátek má Svatoslav
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Efektivní management léčby pacientů ve 3. linii mCRC a mGC

Efektivní management léčby pacientů ve 3. linii mCRC a mGC

Medical Tribune 22/2020
16.11.2020 13:13
Zdroj: MT
Autor: kol

Na programu letošních virtuálních Brněnských onkologických dnů bylo i vzdělávací sympozium podpořené společností Servier věnované problematice léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) a metastatického karcinomu žaludku (mGC) s názvem Efektivní management léčby pacientů ve 3. linii mCRC a mGC – jak vypadá realita?

Přípravek Lonsurf (trifluridin/tipiracil, FTD/TPI) je v běžné klinické praxi již déle než tři roky a za tu dobu dostatečně prokázal, že se jedná o léčbu efektivní, s velmi dobrou tolerancí, která prodlužuje celkové přežití pacientů. Přesto v podmínkách každodenní praxe lékaři stále hledají ty pacienty, kteří by z této léčby mohli mít největší užitek.


Zaostřeno na pacienty

Nad tím, kde se protíná maximální benefit této léčby s očekáváním lékařů, se ve své přednášce zamýšlel MUDr. Radim Němeček, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno. Při hledání odpovědi na otázku, zda existují prediktivní a prognostické faktory léčebné odpovědi na FTD/TPI, vycházel zejména z globální randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III RECOURSE (n = 800), jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti trifluridin/tipiracilu u pacientů s mCRC. V této studii se léčbou FTD/TPI podařilo prodloužit medián celkového přežití (OS) z 5,2 na 7,2 měsíce a medián času do progrese (PFS) z 1,7 na 2,0 měsíce. „Nejde o velká čísla, ale je potřeba si uvědomit, že mluvíme o skupině výrazně předléčených chemorefrakterních pacientů, u kterých rozhodně nelze očekávat zázraky, a u kterých se statisticky signifikantní prodloužení velmi obtížně prokazuje,“ uvedl MUDr. Němeček.

Kromě prodloužení PFS a OS vedl tento přípravek i k signifikantně vyšší kontrole onemocnění, a to u 44 procent pacientů (vs. 16 % na placebu). Zároveň také prodloužil dobu do zhoršení celkového stavu pacientů. Jak MUDr. Němeček připomněl, jedná se o nový parametr, který dosud v klinických studiích nebyl hodnocen. „V paliativní terapii se snažíme prodloužit celkové přežití pacientů a zlepšit kvalitu jejich života. Právě ta spolu s celkovým stavem jsou velmi důležitými parametry. Prodloužení dobrého výkonnostního stavu (PS 0–1) je velmi žádoucí, a v této studii se to podařilo,“ dodává.

Autoři zmíněné studie hledali i odpověď na otázku, kteří pacienti mají největší šanci na léčebnou odpověď na léčbu FTD/TPI. Pomocí explorativní post hoc analýzy rozdělili nemocné do zásadně odlišných skupin. První skupinu představovali pacienti s nepříznivými prognostickými charakteristikami, vysokým nádorovým zatížením a agresivním onemocněním (≥ 3 metastazujícími místy) a s dobou od diagnózy první metastázy pod 18 měsíců. Do druhé skupiny zařadili pacienty s příznivými prognostickými charakteristikami, tedy nízkým nádorovým zatížením, méně agresivním onemocněním s maximálně dvěma metastazujícími místy a dobou od diagnózy 1. metastázy delší než 18 měsíců. Z této skupiny byla vyčleněna skupina s nejlepšími prognostickými charakteristikami definovanými jako maximálně dvě metastazující místa, doba od diagnózy první metastázy nad 18 měsíců a absence jaterních metastáz.

U skupiny s vysokou zátěží nádorového onemocnění dokázal FTD/TPI prodloužit OS ze 4,4 na 5,3 měsíce a PFS z 1,7 na 1,9 měsíce. U pacientů s nízkou nádorovou zátěží se podařilo prodloužit OS ze 6,8 na 9,3 měsíce a PFS z 1,8 na 3,3 měsíce. Přípravek vedl k zachování dobrého výkonnostního stavu a prodloužil čas do zhoršení PS ze 4,7 na 7,8 měsíce. Ve skupině s nejlepší prognózou bylo dosaženo zásadního prodloužení OS z 8,6 na 16,4 měsíce a PFS z 1,9 na 5,9 měsíce. „Jednalo se o 20 procent pacientů ze studie RECOURSE, tyto pacienty máme v našich ambulancích, a mají tedy šanci na takovouto léčebnou odpověď. Tyto pacienty odhalíme pouze tím, že FTD/TPI nabídneme každému vhodnému pacientovi ve 3. linii,“ zdůraznil MUDr. Němeček.

Jak shrnul, z dosavadních výsledků je zřejmé, že každý pacient ve 3. linii léčby mCRC může z léčby FTD/TPI profitovat. Po stránce mediánu OS, tak i mediánu PFS dokázal lék konzistentně ve všech prognostických podskupinách prodloužit OS i PFS, a to statisticky signifikantně, přičemž míra prodloužení závisela na dané prognostické skupině.

Tato data potvrzují i zkušenosti českých lékařů z reálné praxe, která byla prezentována na ASCO 2019 (P. Grell, J. Dvořák, M. Vočka a kol. Abstract e15102 Predikce účinnosti FTD/TPI u pacientů s refrakterním mCRC data z reálné praxe v České republice). Ve své práci hodnotili léčbu FTD/TPI u 160 pacientů v českých podmínkách. Medián PFS činil 3,3 měsíce a medián OS 10,2 měsíce, což jsou ještě lepší data, než kterých bylo dosaženo ve studii RECOURSE. I zde lékaři hledali faktory, které by prognosticky souvisely s uvedenými mediány. K nim zařadili PS, čas od diagnózy mCRC a laboratorní parametry, jako je vstupní hodnota C‑reaktivního proteinu (CRP), WBC a počet monocytů. Na základě těchto parametrů vytvořili tzv. TAScore a pacienty rozdělili do tří skupin (vysoké, střední a nízké riziko). I zde bylo prokázáno prodloužení OS z 5,7 na 8,7, resp. 12,8 měsíce a PFS z 2,4 na 2,9, resp. 3,9 měsíce, opět konzistentně na základě prognostických údajů. „Za naprosto zásadní ale lékaři považují, že FTD/TPI vede k zachování dobrého výkonnostního stavu pacientů i po ukončení léčby, neboť 90 procent pacientů ze skupiny s dobrými prognostickými charakteristikami a téměř 80 procent ze skupiny se špatnými prognostickými parametry zůstává v ECOG PS 0–1, tedy ve velmi dobrém výkonnostním stavu po ukončení léčby. To u skupiny takto předléčených pacientů považuji za naprosto raritní a z klinického hlediska velmi důležité,“ zdůraznil MUDr. Němeček.


Trifluridin/tipiracil: zkušenost z reálné praxe

Klinickou zkušenost z vlastní praxe při léčbě trifluridin/tipiracilem popsala v přednášce Dlouhodobá stabilizace onemocnění ve 3. linii mCRC – klinická zkušenost MUDr. Lenka Ostřížková z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU Brno a FN Brno. Jak předeslala, moderní léčba mCRC výrazně prodloužila přežití nemocných. „Velká část pacientů i po selhání 2. linie léčby je klinicky ve velmi dobrém stavu a profituje z léčby ve 3. linii. Do této linie máme možnost od roku 2017 používat trifluridin/tipiracil. Studie RECOURSE i naše klinická praxe potvrdily, že tento přípravek ve 3. linii léčby mCRC prodlužuje OS a PFS za velmi dobré kvality života nemocných,“ uvedla MUDr. Ostřížková a jako doklad prezentovala kazuistiku pacienta s dobrou, nikoli však nejlepší prognózou.

Jedná se o pacienta v dobrém výkonnostním stavu (PS 0–1, s maximálně dvěma ložisky metastáz, doba od objevení se první metastázy do zahájení 3. linie je delší než 18 měsíců). Podle subanalýzy studie RECOURSE dochází u těchto pacientů k 38procentnímu snížení rizika úmrtí, prodlužuje se interval PFS i OS.


Kazuistika

Muži (64 let) s komorbiditami hypertenze a diabetes mellitus užívajícímu perorální antidiabetika (PAD) (metabolický syndrom) byl v lednu 2010 diagnostikován adenokarcinom sigmoidea a synchronně i solitární ložisko v játrech. Byla provedena pravostranná hemikolektomie a atypická metastazektomie v ložiskách S6 jater. Histologie potvrdila adenokarcinom pT3 pN2, pozitivních bylo pět metastáz v uzlinách z 20 uzlin a histologicky byla verifikována metastáza v játrech. Pacient měl pooperační chemoterapeutickou léčbu (šest cyklů režimu XELOX) bez nežádoucích účinků a byl nadále sledován. V prosinci 2013 došlo k progresi a v ložisku S6 byla provedena radiofrekvenční ablace (RFA). Bohužel již na kontrolním CT 2/2014 došlo k progresi. Byla provedena resekce ložiska po RFA a podařila se i exstirpace lymfatické uzliny z retroperitonea (RP). Histologie prokázala v játrech ložisko nekrózy, byly odstraněny tři lymfatické uzliny z RP a ve dvou byla zastižena metastáza intestinálního adenokarcinomu. Jako pooperační léčba byl podáván samotný capecitabin, přesto se objevila toxicita s nutností redukce dávky. V červenci 2014 dochází k výrazné progresi, opět se objevují mnohočetná ložiska v lymfatických uzlinách a na peritoneu. Pacientovi byly dodělány prediktivní markery a zjištěno RAS wt, BRAF bez mutace. Celkově byl pacient ve velmi dobrém klinickém stavu. Zahájena byla první linie CHT (folfox + bevacizumab) zvolená na žádost pacienta, který si nepřál chemoterapii s kožní toxicitou. Po osmi cyklech došlo ke stabilizaci onemocnění. Léčba trvala 12 měsíců a byla ukončena pro progresi. Bohužel i v průběhu této léčby došlo k toxicitě, po šesti cyklech muselo dojít ke snížení dávky kvůli neurotoxicitě a po osmi cyklech musela být oxaliplatina kvůli alergické reakci vysazena úplně. Pacient byl po ukončení 1. linie léčby ve velmi dobrém klinickém stavu (PS 0) a byla zahájena 2. linie léčby. Zde již nemocný přistoupil na přípravek s kožní toxicitou a byla zahájena léčba cetuximab + FOLFIRI. Došlo ke stabilizaci onemocnění po dobu 12 měsíců. Výraznější zde byla zejména kožní toxicita, alopecie, průjmy, progredující únava, váhový úbytek (klinicky PS 1).

Pacientovi byla nabídnuta léčba ve 3. linii, o níž z důvodů zvyšující se toxicity váhal a zvažoval ukončení léčby. Ve specifickém léčebném programu měl možnost léčby FTD/TPI, s níž souhlasil. Terapie byla zahájena v červenci 2017, s velmi dobrou tolerancí léčby. Po čtyřech cyklech léčby došlo ke stabilizaci onemocnění, což bylo po osmi cyklech potvrzeno PET/CT. V únoru 2019 trvá stabilizace onemocnění do května 2019, kdy došlo k progresi a terapie byla ukončena. Po celou dobu léčby vykazoval pacient velmi dobrý klinický stav, zlepšila se neuropatie, přibral na váze, nechutenství a únava byly minimální. Pacient vykonával běžné denní činnosti bez omezení, psychicky byl velmi dobře komponovaný bez obav z pokračování další terapie. Právě dlouhodobá stabilizace onemocnění s minimální toxicitou je cílem paliativní terapie

„Pacient s mCRC ve 4. klinickém stadiu přežívá deset let. V 1. linii léčby došlo k progresi po 13 měsících, ve 2. linii po 12 měsících. Přesto u takovéhoto pacienta došlo ke stabilizaci po dobu 22 měsíců ve 3. linii paliativní léčby, s minimální toxicitou a velmi dobrou kvalitou života,“ shrnula výsledky léčby MUDr. Ostřížková.

FTD/TPI podle ní prokázal ve 3. linii mCRC klinický efekt, významný přínos z pohledu účinnosti a prodloužení doby do progrese i doby přežití. „O 50 procent více pacientů je stále naživu po 12 měsících léčby. Po dobu léčby je jen minimální výskyt nehematologické toxicity, což je obrovským plusem. Pacienti jsou v dobrém PS po celou dobu léčby, a to nám dává další možnost pokračovat v aktivní léčbě v následujících liniích,“ uzavřela MUDr. Ostřížková.


Význam FTD/TPI v léčbě mGC

Má FTD/TPI potenciál posunout i léčbu metastatického karcinomu žaludku? Na tuto otázku hledala ve svém sdělení odpověď MUDr. Radka Obermannová, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno.

Metastatický karcinom žaludku je celosvětově v incidenci nádorových onemocnění na pátém místě, a v mortalitě dokonce na třetím. Jen v roce 2018 přibylo celosvětově milion nových případů. Varující je skutečnost, že téměř polovina případů je zachycena ve stadiu metastatického onemocnění. V ČR ročně onemocní 13–15 pacientů na 100 000 obyvatel, nejčastější výskyt je u pacientů ve věku 65 let a vyšším. Ročně je u nás diagnostikováno přes 1 400 nových případů a kolem tisíce zemře. Pětiletého přežití dosahuje jen 20 procent nemocných s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem žaludku.

Podle guidelines ESMO z roku 2016 léčíme pacienty v první linii paliativní chemoterapií, zpravidla kombinací 5‑fluorouracilu a platinového derivátu, u pacientů, kteří exprimují HER2, pak kombinace zahrnuje i cílenou léčbu trastuzumabem. Zde MUDr. Obermannová zdůraznila, že tento algoritmus ještě neobsahuje MSI‑H prediktivní marker. Po selhání 1. linie, ať v kombinaci, nebo samotnou chemoterapií, je k dispozici 2. linie založená buď na kombinaci chemoterapie s ramucirumabem, ramucirumabem samotným. či samostatnou chemoterapií.

Po vyčerpání dvou linií léčby jsou zde dnes již další možnosti. Jednou z nich je kombinované cytostatikum FTD/TPI. Jde o spojení cytostatika a látky, která brzdí jeho degradaci. Aktivní komponentou je zde trifluridin – antineoplastický analog, který je po fosforylaci začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkci. Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiracilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin.

Randomizovaná studie fáze III TAGS hodnotila FTD/TPI v porovnání s placebem u pacientů s metastatickým karcinomem žaludku, refrakterním vůči standardním terapiím. Primárním cílem bylo celkové přežití pacientů, sekundárními cíli bylo PFS, bezpečnost léčby, kvalita života a zhoršení stavu života na PS ≥ 2.

Studie prokázala, že pacienti, kteří jsou léčeni FTD/TPI, mají oproti skupině s placebem benefit v OS 5,7 vs. 3,6 měsíce a tito pacienti mají také přínos v době bez příznaků, byť jen malý. „Napříč jednotlivými skupinami vidíme, že profitují všechny skupiny pacientů a že efekt tohoto léku je celkem homogenní, což bychom u cytostatické léčby očekávali. Překvapivé nejsou ani NÚ. Nejčastějším NÚ je nechutenství, nevolnost a únava. Z hematologické toxicity jsou nejčastější leukopenie a neutropenie, nastupující ke konci intervalu léčby, tedy na konci 3.–4. týdne, což se v klinické praxi řeší odkladem dalšího cyklu léčby,“ popsala MUDr. Obermannová podle níž je zejména důležité, že lék prodloužil medián doby deteriorace celkového stavu o 28 dní.

„Potvrzuje se, že FTD/TPI představuje další modalitu v sekvenční léčbě mGC a je možností pro 3. a další linii léčby. Trifluridin/tipiracil prodloužil ve studii TAGS celkové přežití o zhruba dva měsíce. Je třeba doplnit, že i bezpečnostní profil je ve srovnání s pacienty léčenými pro mCRC srovnatelný, a to i u pacientů po provedené gastrektomii,“ shrnula MUDr. Obermannová.

Podle doc. MUDr. Igora Kisse, Ph.D., MBA, z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno, který sympozium moderoval, všechny tři příspěvky potvrzují, že trifluridin/tipiracil potvrdil svoji pevnou pozici v léčbě mCRC ve 3. linii léčby. „Benefit z léčby mají opravdu všichni pacienti, i když vyššího efektu dosahují pacienti s delším odstupem od zahájení léčby metastatického onemocnění a ti, kteří dobře odpovídali na chemoterapii v předchozích liniích léčby. Současně vidíme možnost pro výběr pacientů, u kterých bychom mohli očekávat lepší výsledky, a to s využitím TAScore, které vzniklo na základě retrospektivních analýz subpopulací pacientů léčených v České republice. Pacienti, kteří jsou na základě TAScore klasifikováni do skupiny pacientů s příznivou prognózou, mají v současné době medián přežití téměř 13 měsíců. Obdobně tento lék potvrdil své místo v indikaci 3. linie léčby metastatického karcinomu žaludku,“ uzavřel doc. Kiss.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky